Activation of mammalian target of rapamycin in diffuse large B-cell lymphoma: A clinicopathological study

Vajpayee, Neerja; Thakral, Charu; Gopaluni, Srivalli; Newman, Nancy; Gajra, Ajeet

doi:10.1016/j.leukres.2012.07.016

Cited by 17 publications

(19 citation statements)

References 30 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…U značného počtu DLBCL je tento receptor konstitučně aktivován, a to opět více u ABC než u GCB podtypu. Aktivace dráhy BCR vede v konečném důsledku jednak opět k aktivaci transkripčního faktoru NF-κB, jednak k aktivaci mTOR pomocí dráhy PI3K/ AKT/ mTOR, což aktivuje několik cílů důležitých pro regulaci proteosyntézy [61].…”

Section: Dráha B Buněčného Receptoru (Bcr)unclassified

Diffuse Large B-cell Lymphoma – Modern Diagnostics and Molecularly Targeted Treatment

Pytlík¹,

Trněný²

2015

Klin Onkol

View full text Add to dashboard Cite

I. interní klinika-klinika hematologie 1. LF UK a VFN v Praze Souhrn Východiska: Difuzní velkobuněčný B lymfom je označení zahrnující řadu klinicko-patologických jednotek lišících se molekulární patogenezí, klinickou prezentací i prognózou. Přesná korelace mezi klinicko-patologickými a molekulárními subtypy difuzního velkobuněčného B lymfomu nebyla dosud stanovena, byly však identifi kovány klíčové signální dráhy, jejichž blokáda může být terapeuticky významná. Cíl: Cílem tohoto přehledu je ukázat moderní přístup k dia gnostice difuzního velkobuněčného B lymfomu na molekulární úrovni, shrnout současné možnosti léčby nově dia gnostikovaných pa cientů s difuzním velkobuněčným B lymfomem a představit nové léčebné možnosti, které jsou v současné době zkoumány v klinických studiích. Výsledky: Současná molekulární dia gnostika difuzního velkobuněčného B lymfomu se ubírá dvěma hlavními směry. První směr je členění podle genové exprese, buď na úrovni mRNA nebo na úrovni proteinové. Dle toho jsou pa cienti děleni do podskupin podle buněčného původu nebo dle stromální signatury. Nejčastěji užívané je dělení podle buněčného původu, na lymfomy podobné B buňkám z germinálního centra (GCB subtyp) a na lymfomy podobné aktivovaným B buňkám (ABC subtyp). Druhý směr výzkumu představují studie genetické informace na úrovni DNA, kde jsou identifi kovány genetické mutace, delece, amplifi kace a ztráty heterozygozity, které mohou být specifi cké pro skupiny defi nované genovou expresí, ale mohou jít i napříč těmito skupinami. Oba tyto výzkumné směry se snaží identifi kovat klíčové signální dráhy důležité pro přežití a růst nádorových buněk a v nich místa, která je možné farmakologicky zablokovat. V současné době jsou standardem léčby 1. linie pro všechny pa cienty antracyklinové režimy s rituximabem, které zlepšily prognózu jak pa cientů s ABC, tak pa cientů s GCB subtypem, i když výsledky u pa cientů s ABC subtypem jsou nadále horší. Existuje řada nových preparátů se slibnou účinností, jež se zkoumají v různě pokročilých fázích klinických studií (lenalidomid, bortezomib, idelalisib, venetoclax). Jejich předpokládaná účinnost se však bude týkat pouze přesně molekulárně defi novaných podtypů difuzního velkobuněčného B lymfomu. Závěr: Na příchod nových cílených léků do praxe je nutno ještě vyčkat. Pro jejich efektivní užití bude nutný nejen průkaz jejich účinnosti v randomizovaných studiích, ale též rozšíření rutinní dia gnostiky o molekulární metody a zajištění její přesnosti, rychlosti a dostupnosti. Klíčová slova difuzní velkobuněčný B lymfom-exprese genu-signální transdukce-léčba Práce byla podpořena granty IGA MZ ČR č. NT13072-4/2012 a NT12193-5/2011.

show abstract

Section: Dráha B Buněčného Receptoru (Bcr)unclassified

Diffuse Large B-cell Lymphoma – Modern Diagnostics and Molecularly Targeted Treatment

Pytlík¹,

Trněný²

2015

Klin Onkol

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…DLBCL and BL cells augment their aerobic glycolysis rates to produce biosynthetic intermediates for biomass accumulation and secondarily to supplement bioenergetic needs, since the majority of ATP is produced elsewhere, in the mitochondria [2]. This and other metabolic traits of aggressive B-cell lymphomas are determined by the activation of molecular mediators including MYC and MTOR/PI3K, among others [3][4][5]. The mechanisms that facilitate the metabolic reprogramming effect of these oncogenic drivers, and thus confer a suvival advantage, have not been fully explained.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

HSP90 facilitates oncogenic alterations of metabolism in B-cell lymphomas

Calvo-Vidal

Zamponi

Krumsiek

et al. 2020

Preprint

View full text Add to dashboard Cite

HSP90 is critical for maintenance of the cellular proteostasis. In cancer cells, HSP90 also becomes a nucleating site for the stabilization of multiprotein complexes including signaling pathways and transcription complexes. Here, we described a novel role of HSP90 in the cytosolic compartmentalization of metabolic pathways in proliferating cancer cells. We found that HSP90 assists in the organization of metabolic enzymes into non-membrane-bound functional compartments termed metabosomes. Under experimental conditions that conserved the cellular proteostasis, we demonstrated that the compartmentalizing activity of HSP90 is critical to sustain the coordinated synthesis of multiple metabolites required for energy production, maintenance of the cellular biomass and secretion of immunometabolites. Conversely, inhibition of the nucleating capacity of HSP90 modified the topology of cytosolic metabosomes before protein degradation was apparent decreasing the efficiency of MYCdriven metabolic pathways. Inhibition of HSP90 decreases cancer metabolism in B-cell lymphoma cells and patients providing a novel mechanism of activity for this class of drugs.

show abstract

“…Infection with the Human Immunodeficiency Virus (HIV) makes patients more susceptible to viral induced neoplasms including acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related diffuse large B-cell lymphoma (AR-DLBCL). Lymphomas in these patients often present at advanced stages, frequently with extra-nodal involvement, and have an aggressive clinical course [ 1 ]. Co-infection with other viruses such as Epstein-Barr virus (EBV) may contribute to the development of DLBCL [ 2 ].…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

“…In recent years, the mammalian target of rapamycin (mTOR) has aroused much interest in cancer research. In the cancer setting, the most important control over mTOR activity is via the phosphoinositide-3-kinase/Akt—protein kinase B/mTOR (PI3K/Akt/mTOR) pathway [ 1 , 6 ]. Two disparate protein complexes have been described: mTOR complex 1 (mTORC1) and mTOR complex 2 (mTORC2).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

See 1 more Smart Citation

mTOR activity in AIDS-related diffuse large B-cell lymphoma

et al. 2017

View full text Add to dashboard Cite

BackgroundPatients infected with HIV have a significantly increased risk of developing non–Hodgkin lymphomas despite the widespread use of HAART.To investigate mTOR pathway activity in acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) related diffuse large B-cell lymphoma AR-DLBCL, we used immunohistochemistry to examine the presence of the phosphorylated 70 ribosomal S6 protein-kinase (p70S6K), an extensively studied effector of mTOR Complex 1 (mTORC1) and the phosphorylated phosphatase and tensin homolog (pPTEN), a negative regulator of mTORC1 pathway.Materials and methodsWe evaluated tissue samples from 126 patients with AR-DLBCL. Among them, 98 samples were from tissue microarrays (TMAs) supplied by the Aids and Cancer Specimen Resource (ACSR), the remaining 28 samples were from cases diagnosed and treated at the University of California, San Diego (UCSD). The presence of p70S6K was evaluated with two antibodies directed against the combined epitopes Ser235/236 and Ser240/244, respectively; and additional monoclonal anti-bodies were used to identify pPTEN and phosphorylated proline-rich Akt substrate of 40kDa (pPRAS40). The degree of intensity and percentage of cells positive for p70S6K and pPTEN were assessed in all the samples. In addition, a subgroup of 28 patients from UCSD was studied to assess the presence of pPRAS40, an insulin-regulated activator of the mTORC1. The expression of each of these markers was correlated with clinical and histopathologic features.ResultsThe majority of the patients evaluated were males (88%); only two cases (1.6%) were older than 65 years of age. We found high levels of both p70S6K-paired epitopes studied, 48% positivity against Ser235/236 (44% in ACSR and 64% in UCSD group), and 86% positivity against Ser240/244 (82% in ACSR and 100% in UCSD group). We observed more positive cells and stronger intensity with epitope Ser240/244 in comparison to Ser235/236 (p<0.0001). The degree of intensity and percentage of cells positive for pPTEN was positively correlated with p70S6K levels (p = 0.016 for 235/236 and p = 0.007 for 240/244). High levels of pPRAS40 were observed in the majority of the cases evaluated (64.3%), but no correlation was found with either pPTEN (p = 0.9) or p70S6K (p = 0.9) levels.ConclusionAR-DLBCL frequently contain p70S6K, a main downstream effector of the mTOR pathway. The presence of p70S6K is positively correlated with pPTEN, an inactive form of PTEN, which makes mTORC1 activated. The presence of p70S6K was independent of HIV viral load or CD4 (+) counts. These results suggest that the mTOR pathway is active in the majority of AR-DLBCL, and p70S6K, particularly the Ser240/244 epitope immunohistochemistry is an excellent surrogate biomarker, which could be used to identify cases expected to be responsive to mTOR inhibitors.

show abstract

Activation of mammalian target of rapamycin in diffuse large B-cell lymphoma: A clinicopathological study

Cited by 17 publications

References 30 publications

Diffuse Large B-cell Lymphoma – Modern Diagnostics and Molecularly Targeted Treatment

Diffuse Large B-cell Lymphoma – Modern Diagnostics and Molecularly Targeted Treatment

HSP90 facilitates oncogenic alterations of metabolism in B-cell lymphomas

mTOR activity in AIDS-related diffuse large B-cell lymphoma

Contact Info

Product

Resources

About