Acute intravenous toxicity to mice calculations on the basis local regression models in superoverlapping clusters (LRMSC)

Abstract

2 Институт здоровья и защиты потребителя, Европейская комиссия -Объединённый исследовательский центр, ул. Энрико Ферми 2749, 21027 Испра, Италия Приведено компьютерное моделирование взаимосвязи физико-химических дескрипторов органических соединений и их острой токсичности при внутривенном введении мышам. Данный подход включает три стадии: отбор структурно-родственных соединений для каждого из рассматриваемых соединений указанной выборки (кластеризация), построение количественных соотношений структура-токсичность для каждого кластера (без включения рассматриваемого соединения), применение построенных КССА уравнений для оценки токсичности рассматриваемых соединений. Этот подход был использован для расчёта токсичности 10241 соединений при их внутривенном введении. Для 7759 соединений из указанного общего числа, имеющих структурных соседей с индексом сходства (индекс Танимото) на уровне 0,30 и выше, стандартное отклонение рассчитанных значений от экспериментальных составило 0,51 при ошибке экспериментального определения ±0,50 в величине log(1/LD 50 ). Для оставшихся соединений (~24%) результаты расчетов не столь совершенны, что связано с отсутствием для них достаточного числа структурно-родственных аналогов. Предполагается, что описанная в данной статье КССА модель может быть полезной для предсказания биологической активности и токсичности больших массивов соединений.Ключевые слова: КССА, токсичность, структурное сходство, HYBOT, DRAGON, кластеризация, регрессионные модели.ВВЕДЕНИЕ. Традиционно для моделирования количественной взаимосвязи структура -активность (КССА) используются линейные регрессионные уравнения между различного рода дескрипторами и свойством (активность, токсичность). Такой подход основывается на предположении гладкого профиля свойства/активности. Однако в последнее время появились свидетельства, что указанный традиционный подход КССА моделирования неадекватно описывает свойство/активность разнообразных по структуре соединений [1]. 489* -адресат для переписки