Alcohol-induced dysregulation of stress-related circuitry: The search for novel targets and implications for interventions across the sexes

Abstract

While the ability to process fermented fruits and alcohols was once an adaptive trait that improved nutrition and quality of life, the availability and prevalence of high potency alcoholic drinks has contributed to alcohol abuse disorders in a vulnerable portion of the population. Although the neural reward systems take part in the initial response to alcohol, negative reinforcement and stress, which are normally adaptive responses, can intersect to promote continued alcohol use at all stages of the addiction cycle. Eventually a point is reached where these once adaptive responses become dysregulated resulting in uncontrolled intake that constitutes a clinically important condition termed alcohol use disorder (AUD). Current research is targeted at both the behavioral and molecular adaptations in AUDs in an effort to better develop novel approaches to intervention. In this review, historical context is provided demonstrating the societal burden of alcohol use and abuse disorders. The importance of gender in the mechanism of action of alcohol is discussed. Finally, the impact of alcohol on stress-related circuitry, uncovered by preclinical research, is outlined to provide insight into potential novel pharmacological approaches to the treatment of AUD.

Transtornos relacionados ao uso de álcool e as mulheres: impacto nos circuitos integrativos e de neurorregulação do estresse

“…Além disso, a terapia hormonal e o uso de anti concepcionais orais podem também infl uenciar o sistema de recompensa cerebral 15 . Diversos estudos têm demonstrado a interferência do estresse em todo o ciclo da adição: na primeira exposição, na transição para um padrão de uso abusivo e repeti do, no desenvolvimento de dependência, nos sintomas ansiosos e depressivos causados pela absti nência e como desencadeante ou facilitador de recaída 16 …”

“…Assim como os benzodiazepínicos, o álcool atua como modulador da transmissão GABAérgica, colocado em sítios de neuropeptídios, como no núcleo central da amígdala, ricos em fatores de liberação da corticotrofina, fator-chave na modulação da resposta ao estresse. O núcleo central da amígdala é uma região envolvida tanto na sensibilidade ao stress e quanto no abuso de substâncias 16,18 . O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) é via neural primária da resposta ao estresse.…”

“…O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) é via neural primária da resposta ao estresse. A partir do núcleo paraventricular do hipotálamo, é liberado o fator liberador da corticotrofina, que através da sinalização à hipófise anterior libera o hormônio adrenocorticotrófico na circulação sistêmica, que atinge as glândulas adrenais, estimulando a síntese de glicocorticoides e modulando a resposta fisiológica através de feedback negativo 16,19 . O álcool, tanto em curto como em logo prazo, promove profunda alteração no eixo HHA.…”

“…Também tem sido demonstrado que a desregulação do eixo HHA permanece mesmo após longos períodos de abstinência, interferindo nos mecanismos de coping frente a novos estressores e facilitando a recaída 22 . Além disso, estudos pré-clínicos e clínicos têm demonstrado que ocorrem mudanças duradouras no eixo HHA que podem ser passadas de forma transgeracional para a prole, e que mecanismos epigenéticos estariam implicados 16 . Concluindo, pode-se dizer que, combinados, os achados envolvendo o conhecimento de como o estresse afeta cada fase do uso de álcool e as diferenças cada vez mais consistentes entre os sexos nos circuitos integrativos de neurorregulação do estresse fazem dos estudos envolvendo o uso crônico de álcool e seus efeitos nesses circuitos um tema bastante relevante.…”

“…Concluindo, pode-se dizer que, combinados, os achados envolvendo o conhecimento de como o estresse afeta cada fase do uso de álcool e as diferenças cada vez mais consistentes entre os sexos nos circuitos integrativos de neurorregulação do estresse fazem dos estudos envolvendo o uso crônico de álcool e seus efeitos nesses circuitos um tema bastante relevante. O entendimento dos conceitos que envolvem a resposta regulatória a um estímulo estressante envolvendo a manutenção da homeostase vem sendo substituído pelos conceitos de alostase ou carga alostática 16 . Além disso, a experiência estressante pode produzir mudanças celulares e moleculares sutis, que alternam os sistemas de recompensa para um padrão de uso abusivo e continuado.…”