Alobar holoprosencephaly with cyclopia – Autopsy-based observations from one medical center

Holoprosencephaly

“…14); nearly 70% of these cases have arhinencephaly. 10,49,50 Structural abnormalities of almost all chromosomes have been noted in HPE. Deletions or duplications involving various regions of 13q, and del (18p), del (7) (q36), dup (3) (p24-pter), del (2) (p21), and del (21) (q22.3) have been frequently reported.…”

Análise por MLPA das regiões subteloméricas de pacientes com Holoprosencefalia

“…As primeiras alterações citogenéticas encontradas em HPE foram a trissomia do 13 (Síndrome de Patau), trissomia 18 (Síndrome de Edwards), além de triploidias (NORMAN, 1995;ROESSLER & MUENKE, 1998;SWATEK et al, 2013). A partir de então, muitos loci e genes candidatos vêm sendo estudados.…”

“…Os principais macro/microssinais dentro deste espectro heterogêneo incluem: -Maloclusão (RICHIERI-COSTA & RIBEIRO, 2006 a,b;SANTIAGO, 2006;HENNEKAM et al, 2008;LIPINSKI et al, 2010;SOLOMON et al, 2010;BANO, 2012;JAVAD, 2013;SWATEK et al, 2013).…”

“…Envolve fatores ambientais, tais como o uso materno de ácido retinóico, consumo abusivo de álcool e diabetes gestacional, além do uso de inibidores da biossíntese de colesterol, ou mesmo níveis maternos baixos de colesterol, uso de salicilatos, anticonvulsivantes e sulfassalazina. Infecções por citomegalovírus, toxoplasmose e rubéola vêm sendo postuladas, também, como possíveis causas da HPE (SANTIAGO, 2006;SWATEK, 2013). A etiologia envolve, também, formas sindrômicas (síndrome de Smith-Lemli-Opitz), anomalias citogenéticas (detectadas por cariótipo de rotina de alta resolução), anomalias cromossômicas submicroscópicas (diagnosticadas por metodologias como FISH, MLPA e microarray) e mutações gênicas, tendo como principais genes envolvidos: SHH (mutação presente em 12,7% dos casos), ZIC2…”

“…A variabilidade fenotípica extrema da HPE pode ser observada em familiares carregando a mesma mutação. O espectro fenotípico varia entre indivíduos não afetados ou com microformas até indivíduos com as características mais graves da doença, indicando que uma simples mutação pode não ser o suficiente para provocar o fenótipo de HPE e, consequentemente, sua gravidade depende de uma série de fatores genéticos e ambientais acumulados, a chamada "hipótese dos múltiplos fatores" (the multiple-hit hypothesis) (COHEN, 1989;MUENKE et al, 1994;MING & MUENKE, 2002;MERCIER et al, 2011;SWATEK et al, 2013). O principal modelo relacionado com a HPE refere-se à rede sinalizadora do gene Sonic Hedgehog (SHH), o qual controla decisões celulares críticas em relação ao destino de múltiplos sistemas, particularmente nas células tronco e a partir delas, funcionando como um "interruptor"inibidor ou facilitadorditando o destino celular desde etapas iniciais do embrião até a vida adulta (NANNI et al, 1999;LAI et al, 2004;RYAN & CHIANG, 2012 (PETEK et al, 1998;STASHINKO et al, 2004;KAMNASARAN et al, 2005).…”