Alpharetroviral Vectors: From a Cancer-Causing Agent to a Useful Tool for Human Gene Therapy

Abstract

Gene therapy using integrating retroviral vectors has proven its effectiveness in several clinical trials for the treatment of inherited diseases and cancer. However, vector-mediated adverse events related to insertional mutagenesis were also observed, emphasizing the need for safer therapeutic vectors. Paradoxically, alpharetroviruses, originally discovered as cancer-causing agents, have a more random and potentially safer integration pattern compared to gammaretro- and lentiviruses. In this review, we provide a short overview of the history of alpharetroviruses and explain how they can be converted into state-of-the-art gene delivery tools with improved safety features. We discuss development of alpharetroviral vectors in compliance with regulatory requirements for clinical translation, and provide an outlook on possible future gene therapy applications. Taken together, this review is a broad overview of alpharetroviral vectors spanning the bridge from their parental virus discovery to their potential applicability in clinical settings.

Le rôle des protéines BET dans l’intégration des γ-rétrovirus

“…Ce tropisme contribue probablement à l'expression des RV [6][7][8][9] mais il explique aussi, en partie [10], leur oncogénicité marquée car il accroît impliquées dans la sélection des sites d'intégration. En effet, un LV hybride codant IN de MLV tend à reproduire la prédilection des RV pour l'intégration au sein des promoteurs [4].…”

“…Pour comprendre comment IN de MLV sélectionne les sites d'intégration, trois équipes ont cherché les protéines cellulaires capables d'interagir avec elle. Les partenaires identifiés sont trois protéines apparentées, BRD2 (bromodomaincontaining protein 2), BRD3 et BRD4, qui présentent deux bromodomaines préférentiellement dans le corps des gènes transcrits ( Figure 1B) [2][3][4][6][7][8][9][10][11][12]. Les LV sont moins oncogéniques que les RV [10].…”

“…Les LV sont moins oncogéniques que les RV [10]. D'autres rétrovirus s'intègrent de façon peu ou pas biaisée ; les vecteurs dérivés pourraient donc s'avérer encore moins oncogé-niques que les LV [2,4,6].…”

“…L'efficacité et la dangerosité des rétrovecteurs dépendent donc en partie de leurs sites d'intégration [6]. Les progrès du séquençage ont permis l'analyse d'un nombre croissant de sites d'intégration.…”

Multifunctional facets of retrovirus integrase

“…SIN HIV vectors have been used in human trials and have the advantage that they can effectively transfect resting cells due to their nuclear import properties [89,96] . Finally, SIN avian retrovirus vectors have been developed but have not been used in human gene therapy [97] . Consistent with the observation that avian retroviruses integrate randomly into cellular DNA [34,35] , genome-wide analysis of integration sites by a SIN avian retrovirus vector in human hematopoietic stem/progenitor cells demonstrated that integration is random and not near hotspots containing protooncogenes like LMO2 [98] .…”