Amyloid-β and lysozyme proteotoxicity in Drosophila : Beneficial effects of lysozyme and serum amyloid P component in models of Alzheimer’s disease and lysozyme amyloidosis

Abstract

Previously published papers have been re-printed with kind permission from the publishers.Cover: Drosophila melanogaster, amino acid sequence of Aβ 1-42 and sketch of a secondary protein structure inspired by human lysozyme. Liza BergkvistAmyloid-β and lysozyme proteotoxicity in Drosophila Beneficial effects of lysozyme and serum amyloid P component in models of Alzheimer's disease and lysozyme amyloidosis Alzheimers sjukdom och lysozymamyloidos samt molekyler som skulle kunna ha en positiv effekt på dessa sjukdomar studerats med hjälp av Drosophila melanogaster, bananflugan. Trots att bananflugan är ett ryggradslöst djur så finns det stora likheter mellan människors och bananflugors fundamentala biologiska mekanismer. I början av 1980-talet kom de första transgena flugorna, det vill säga flugor där man placerat in humana gener i flugans egen arvsmassa. Sedan dess har bananflugan varit en av de mest använda modellorganismerna för att studera effekten av överuttryckta humana proteiner i biologiska system; man kan se flugan som ett levande provrör. För majoriteten av proteinerna i vår kropp krävs det att de veckar sig till en tredimensionell struktur för att de ska fungera ordentligt. Men ibland blir det fel, och proteinet felveckas. Det kan till exempel vara på grund av mutationer som gör proteinet mindre stabilt. Ett felveckat protein kan då klumpa ihop sig, aggregera, med andra felveckade proteiner. I Alzheimers sjukdom, som är den vanligaste formen av demens, finns proteinaggregat i hjärnan hos patienterna. Dessa aggregat består av amyloid-β (Aβ) -peptiden, en liten peptid på runt 42 aminosyror som klipps ut från det större membranbundna proteinet AβPP av två olika enzymer, BACE1 och gamma-sekretas. I det första arbetet inkluderat i den här avhandlingen har två olika flugmodeller för Alzheimers sjukdom använts; Aβ-modellen som direkt uttrycker Aβ-peptiden samt AβPP-BACE1-modellen, där alla komponenter som behövs för att flugan ska producera Aβ-peptiden. De två olika flugmodellerna jämfördes och vi kunde se att det behövs en betydligt lägre mängd av Aβ i AβPP-BACE1-modellen för att få samma, eller till och med en större, toxisk effekt jämfört med Aβ-modellen. I det andra arbetet har dessa två flugmodeller för Alzheimers sjukdom använts igen, men nu för att studera huruvida lysozym, ett protein involverat i vårt medfödda immunsystem, kunde motverka den toxiska effekt som Aβ genererade i flugmodellerna. Vi fann att lysozym kan rädda flugorna från Aβ inducerad toxicitet, samt att Aβ och lysozym interagerar med varandra. Den andra proteinfelveckningssjukdomen som studerats i denna avhandling är lysozymamyloidos. Det är en ovanlig, ärftlig sjukdom där mutanta varianter av lysozym ger upphov till flera kilogram tunga aggregat som lägger sig runt njurar och lever, vilket tillslut leder till organsvikt. I avhandlingens tredje arbete har en flugmodell för lysozymamyloidos använts för att studera vad serum amyloid P komponenten, SAP, ett protein som finns i alla proteinaggregat man hittar inom denna sjukdomsklass, har f...