An Abundance of Rare Functional Variants in 202 Drug Target Genes Sequenced in 14,002 People

Nelson, Matthew R.; Wegmann, Daniel; Ehm, Margaret G.; Kessner, Darren; Jean, Pamela St.; Verzilli, Claudio; Shen, Judong; Tang, Zheng-Zheng; Bacanu, Silviu‐Alin; Fraser, Dana J.; Warren, Liling; Aponte, Jennifer L.; Zawistowski, Matthew; Liu, Xiao; Zhang, Hao; Zhang, Yong; Li, Jun; Li, Yun; Li, Li; Woollard, Peter; Topp, Simon; Hall, Matthew D.; Nangle, Keith; Wang, Jun; Abecasis, Gonçalo R.; Cardon, Lon R.; Zöllner, Sebastian; Whittaker, John C.; Chissoe, Stephanie L.; Novembre, John; Mooser, Vincent

doi:10.1126/science.1217876

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“…It has been postulated that these rare variants, which can be detected by nextgeneration sequencing (NGS) techniques, may confer very large effect sizes (OR greater than 5) and be the primary drivers of common diseases [115,116]. Furthermore, rare coding variations often have more obvious functional impact and, therefore, could hasten the translation of genetic associations into biological understanding [117]. More recent GWAS in larger sample sizes and/or using more recent chip arrays have also shown that other loci are associated with steatosis in NAFLD [13,70] by investigating variants of intermediate frequency (MAFs falling between 1% and 5%).…”

Section: Key Pointmentioning

confidence: 99%

PNPLA3 gene in liver diseases

Trépo

Romeo

Zucman‐Rossi

et al. 2016

Journal of Hepatology

231

196

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Section: Key Pointmentioning

confidence: 99%

PNPLA3 gene in liver diseases

Trépo

Romeo

Zucman‐Rossi

et al. 2016

Journal of Hepatology

231

196

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“…This missing heritability problem has led to increasingly skeptical views of the common disease-common variant (CD-CV) hypothesis which predicts that common disease-causing alleles, or variants, will be found in all human populations that manifest a given disease. On the other hand, interest in studies on rare variants with minor allele frequencies less than 1% is growing [3,4]. …”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

A unified approach for allele frequency estimation, SNP detection and association studies based on pooled sequencing data using EM algorithms

Chen

Sun

2013

BMC Genomics

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BackgroundGenome-wide association studies (GWAS) have identified many common polymorphisms associated with complex traits. However, these associated common variants explain only a small fraction of the phenotypic variances, leaving a substantial portion of genetic heritability unexplained. As a result, searches for "missing" heritability are drawing increasing attention, particularly for rare variant studies that often require a large sample size and, thus, extensive sequencing effort. Although the development of next generation sequencing (NGS) technologies has made it possible to sequence a large number of reads economically and efficiently, it is still often cost prohibitive to sequence thousands of individuals that are generally required for association studies. A more efficient and cost-effective design would involve pooling the genetic materials of multiple individuals together and then sequencing the pools, instead of the individuals. This pooled sequencing approach has improved the plausibility of association studies for rare variants, while, at the same time, posed a great challenge to the pooled sequencing data analysis, essentially because individual sample identity is lost, and NGS sequencing errors could be hard to distinguish from low frequency alleles.ResultsA unified approach for estimating minor allele frequency, SNP calling and association studies based on pooled sequencing data using an expectation maximization (EM) algorithm is developed in this paper. This approach makes it possible to study the effects of minor allele frequency, sequencing error rate, number of pools, number of individuals in each pool, and the sequencing depth on the estimation accuracy of minor allele frequencies. We show that the naive method of estimating minor allele frequencies by taking the fraction of observed minor alleles can be significantly biased, especially for rare variants. In contrast, our EM approach can give an unbiased estimate of the minor allele frequency under all scenarios studied in this paper. A SNP calling approach, EM-SNP, for pooled sequencing data based on the EM algorithm is then developed and compared with another recent SNP calling method, SNVer. We show that EM-SNP outperforms SNVer in terms of the fraction of db-SNPs among the called SNPs, as well as transition/transversion (Ti/Tv) ratio. Finally, the EM approach is used to study the association between variants and type I diabetes.ConclusionsThe EM-based approach for the analysis of pooled sequencing data can accurately estimate minor allele frequencies, call SNPs, and find associations between variants and complex traits. This approach is especially useful for studies involving rare variants.

show abstract

“…Chroniques génomiques [9], par l'acronyme SNV (pour single nucleotide variant), le terme de snip ou SNP (single nucleotide polymorphism) étant réservé à ceux dont l'allèle mineur a une fréquence supérieure à 5 %. Les snip (ou SNP) sont donc aussi des SNV, l'inverse n'étant pas nécessairement vrai.…”

Section: Bertrand Jordanunclassified

“…Les snip (ou SNP) sont donc aussi des SNV, l'inverse n'étant pas nécessairement vrai. Le deuxième article [9] s'est limité à 202 gènes considérés comme des cibles de médicaments, mais les a lus chez plus de 14 000 individus à une redondance moyenne de 27. Dans les deux cas, la qualité des données est évidemment essentielle : il ne s'agit pas de prendre des erreurs de séquence pour des SNV !…”

Section: Bertrand Jordanunclassified

“…La logique du raisonnement est impeccable, mais séquencer (sans erreurs, bien sûr) quelques milliards de nucléotides chez quelques milliers de personnes, ce n'est pas une mince affaire ! SNV, SNP, qualité de la séquence et nombre de variants C'est pourtant ce qu'ont réalisé les auteurs de deux articles parus au début de l'été dans la revue Science [8,9] et accompagnés d'un commentaire détaillé [10]. …”

unclassified

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Chroniques génomiques

Jordan

2012

Med Sci (Paris)

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Paraphrasant des expressions apparemment paradoxales comme Less is more ou Small is beautiful, le titre de cette chronique renvoie, en fait, aux variations repérées dans notre ADN par les nouvelles approches de séquençage à grande vitesse [1], à l'irritante question de « l'héritabilité manquante » [2] et, au-delà, à l'histoire démographique très particulière de notre espèce. Ces résultats ont déjà été rapidement évoqués dans une Brève, mais ils sont suffisamment importants pour que j'y revienne dans cette chronique (➜) [3]. La diversité vue au niveau des snipL'analyse de la diversité génétique humaine a fait un grand bond en avant depuis que l'emploi de puces à ADN a autorisé l'étude de centaines de milliers de polymorphismes dans le génome de milliers d'individus [4]. On a pu ainsi repérer l'appartenance de personnes à des groupes d'ascendance liés à l'histoire et à la géographie de l'humanité (groupes qui ne constituent néanmoins pas des « races » [5]), et aussi reprendre sur des bases enfin solides l'analyse des déterminants génétiques de maladies complexes. Les très nombreux « balayages du génome » (GWAS pour genome-wide association studies) pratiqués ces dernières années se sont néanmoins révélés décevants [2]. En effet, les gènes ainsi identifiés, bien que statistiquement significatifs et confirmés par des études indépendantes, ne rendent compte que d'une petite partie de l'héritabilité des affections en cause. La majeure partie de cette héritabilité (parfois jusqu'à 80 ou 90 %) reste inexpliquée, ce qui rend d'ailleurs toute prédiction à la Navigenics 1 plus qu'aléatoire [6]. Une explication avancée depuis quelque temps repose sur le fait que, par construction, ces études ne s'inté-ressent qu'aux polymorphismes fréquents, c'est-à-dire 1 Navigenics, ou 23andMe, ou une autre de ces nombreuses entreprises qui pré-tendent dévoiler vos vulnérabilités génétiques à partir d'une analyse d'ADN, pour quelques centaines de dollars. ceux pour lesquels l'allèle mineur est présent chez au moins 5 % de la population. Précisons un peu ce point. Les puces à ADN les plus perfectionnées ne peuvent comporter que quelques millions de segments d'ADN différents à leur surface (ce qui est déjà une performance assez extraordinaire). Du coup, elles n'analysent dans l'ADN qui leur est appliqué qu'un nombre limité de locus, disons un million pour fixer les idées. Or il y a potentiellement trois milliards de points de variation possibles dans un génome haploïde humain. Les puces ciblent donc les polymorphismes les plus fréquents, les snip repérés par de nombreuses études et pour lesquels on s'est fixé arbitrairement une limite de fréquence de 5 % pour l'allèle mineur (l'allèle majeur étant alors présent à 95 % dans la population puisque ces locus sont quasiment tous bialléliques). On pouvait espérer que, comme formulé dans l'hypothèse common disease/ common variant [7], la majeure partie du déterminisme génétique des maladies fréquentes serait portée par de tels variants. Le résultat des milliers d'analyses GWAS menées à ce jour mont...

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An Abundance of Rare Functional Variants in 202 Drug Target Genes Sequenced in 14,002 People

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PNPLA3 gene in liver diseases

PNPLA3 gene in liver diseases

A unified approach for allele frequency estimation, SNP detection and association studies based on pooled sequencing data using EM algorithms

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