Análisis proteómico de la respuesta protectora mediada por el esteroide sintético Tibolona frente a un insulto lipotóxico en astrocitos humanos

Abstract

La exposición crónica a grandes cantidades de ácido palmítico (pal) causa daño celular y muerte, un fenómeno que se conoce como lipotoxicidad. La acumulación de pal en el cerebro induce las características distintivas de algunas enfermedades neurodegenerativas (NDs), y causa daño en los diferentes tipos de células cerebrales; particularmente los astrocitos reaccionan volviéndose reactivos e induciendo un bloqueo inicial de la autofagia que, acompañado de otras alteraciones como la inflamación o el estrés de retículo endoplásmico, disminuye la viabilidad de los astrocitos. Al tener diversas funciones en el sistema nervioso como captación de glutamato, soporte metabólico y estructural para el cerebro, liberación de factores neurotróficos y participación en la respuesta inmune en el cerebro, entre otras, es importante la búsqueda de estrategias que permitan proteger a los astrocitos del efecto lipotóxico de pal. Diferentes compuestos esteroidales han sido estudiados como agentes efectivos en el control de enfermedades inflamatorias, sin embargo, su prescripción es limitada debido a efectos adversos como el aumento de la incidencia de cáncer de útero y mama. Algunos esteroides sintetizados en el sistema nervioso llamados “neuroesteroides”, tienen propiedades neuroprotectoras, que son de particular interés en el tratamiento de enfermedades como demencia, isquemia, trauma cráneo encefálico, epilepsia, enfermedad de Alzheimer (EA) y Parkinson (EP). Debido a estos efectos protectores a nivel cerebral, la investigación se ha centrado en fármacos que generen esos efectos protectores de los estrógenos, pero sin aumentar la incidencia de cáncer de útero y mama, entre estos fármacos se han destacado los (SERMs) por su sigla en inglés Selective Estrogen Receptor Modulators y los (STEARs) por su sigla en inglés Specific Tissue Estrogenic Activity Regulators. Entre estos últimos se resalta la tibolona, un fármaco que cuenta con amplios estudios de sus efectos en la salud y siendo promisorio como agente neuroprotector. A pesar de que existen amplias investigaciones en neurodegeneración y al tener en cuenta que son enfermedades que pueden activar diferentes vías de señalización haciendo necesarios estudios menos reduccionistas para entender estas enfermedades. Hasta la fecha no se tienen suficientes aproximaciones que evalúen desde una perspectiva holística los cambios a nivel de productos funcionales de proteoma que tienen lugar durante el daño lipotóxico por pal, que nos permitan identificar biomarcadores y proteínas o rutas metabólicas como posibles blancos de terapias, o que 11 analicen la respuesta a compuestos que potencialmente tienen actividad neuroprotectora con el objetivo de identificar proteínas y sus rutas metabólicas asociadas, relevantes en el proceso de neuroprotección. Asimismo, en la actualidad son escasos los medicamentos o tratamientos efectivos para los procesos neurodegenerativos típicos de estas lesiones, y más allá, es limitado el entendimiento del daño lipotóxico y la respuesta protectora de la tibolona en los diferentes tipos de células del cerebro (neuronas, oligodendrocitos, microglía y astrocitos), haciendo relevante su estudio como posible agente neuroprotector ante un daño lipotóxico inducido por pal. En general, existe la necesidad de mejorar la calidad de vida de dichos pacientes, aliviar los costos asociados tanto a los diferentes proveedores de salud y las familias que asumen gran parte de los cuidados y del soporte económico. Considerando este panorama que impone un claro problema de investigación, en este estudio se realizó un análisis proteómico exhaustivo del daño lipotóxico desencadeno por pal y la evaluación del efecto neuroprotector del esteroide sintético tibolona, en una línea celular de astrocitos humanos. Los resultados indican la expresión diferencial de proteínas no consideradas anteriormente como las principales causas de daño por pal en los astrocitos humanos. También, se identificaron 27 proteínas expresadas diferencialmente con alto grado de conectividad. A partir del desarrollo del presente estudio, se encontró que pal alteró la expresión de proteínas vinculadas a la síntesis y transporte de proteínas, respuesta viral, y la tibolona moduló la expresión de algunas de esas proteínas a niveles similares a los del control, evito disrupciones de la autofagia y redujo la expresión de proteínas vinculadas a señales proapoptóticas, demostrando así que la tibolona podría revertir algunas de las alteraciones a nivel de proteínas generada por pal en los astrocitos humanos.