Analysis of Suspected Achromatopsia by Multimodal Diagnostic Testing

Abstract

Background: Achromatopsia (ACHM) as a hereditary cone disease might manifest in a stationary and progressive manner. The proper The primary aim of the study was to determine the spectrum of clinical and genetic diagnostics required to characterize the ACHM.The primary aim of the study was to determine the spectrum of clinical and genetic diagnostics required to characterize the ACHM. Methods: A retrospective analysis was performed in 8 patients from non-related families (5 ♀,3 ♂). Clinical phenotyping, supported by colour vision test, fundus photography-, autofluorescence- (FAF), infra-red- (IR), OCT imaging and electroretinography provided information on the current status and the course of the disease over the years. In addition, genetic examinations were performed with ACHM relevant testing (CNGA3, CNGB3, GNAT2, PDE6C, PDE6H and the transcription factor ATF6). Results: All patients suffered photophobia and reduced BCVA (mean: 0.16; SD ± 0.08). Nystagmus was identified in 7subjects and in 1 patient a head-turn right helped to reduce the nystagmus amplitude. Colour vision testing confirmed complete ACHM in 7patients. Electrophysiology found severely reduced photopic- but also scotopic responses. Thinning and interruption of the inner segment ellipsoid (ISe) line within the macula but also FAF- and IR abnormalities in the fovea and/or parafovea were characteristic in all ACHM patients. Identification of pathogenic mutations in 6 patients helped to confirm the diagnosis of ACHM (3 ♀ and 3 ♂). Achromatopsia was linked to CNGA3- (2 ♀, 1 ♂) and CNGB3-variants (2 ♀, 2 ♂). The youngest patient (♀,10y) had 3 different CNGB3-variants on different alleles. In a patient (♂,29y) carrying 2 pathogenic digenic-triallelic CNGA3- and CNGB3-mutations, a severe progression of ISe discontinuity to coloboma-like macular atrophy was observed during the 12-year follow-up. One patient showed the rare ATF6 mutation, where a severe coloboma-like macular atrophy was observed on the left eye as early as at the age of three years. Conclusion: Combining multimodal ophthalmological diagnostics and molecular genetics when evaluating patients with ACHM helps in characterizing the disease and associated modifiers, and is therefore strongly recommended for such patients. Zusammenfassung Hintergrund: Achromatopsie (ACHM) als eine erbliche Zapfenerkrankung kann sich als stationäre oder als progressive Erkrankung manifestieren. Die genaue klinische und genetische Diagnostik kann eine individuelle Prognose, akkurate genetische Beratung und eine optimale Wahl von Sehhilfen erlauben. Das primäre Ziel der Studie war, das Spektrum der klinischen und genetischen Diagnostik zu ermitteln, um das Krankheitsbild der ACHM zu charakterisieren. Das primäre Ziel der Studie war, das Spektrum der klinischen und genetischen Diagnostik zu ermitteln, um das Krankheitsbild der ACHM zu charakterisieren. Das primäre Ziel der Studie war, das Spektrum der klinischen und genetischen Diagnostik zu ermitteln, um das Krankheitsbild der ACHM zu charakterisieren. Das primäre Ziel der Studie war, das Spektrum der klinischen und genetischen Diagnostik zu ermitteln, um das Krankheitsbild der ACHM zu charakterisieren. Methoden: Eine retrospective Analyse wurde bei 8 Patienten von nicht verwandten Familien (5 ♀,3 ♂) durchgeführt; das Alter war zum Zeitpunkt der Diagnosestellung: 5-56 y, Mittelwert 18.13 (SD±18.22). Die klinische Phänotypisierung, unterstützt durch Farbsehtests, Fundus Photographie, Autofluoreszenz- (FAF), infrarot- (IR), OCT- Bildgebung und Elektroretinographie lieferten Informationen über den aktuellen Status und den Verlauf der Erkrankung über Jahre. Zusätzlich wurden für ACHM relevante genetische Tests durchgeführt (CNGA3, CNGB3, GNAT2, PDE6C, PDE6H und der transcription factor ATF6). Ergebnisse: Alle Patienten litten an Photophobie und reduzierter Sehschärfe (Mittelwert: 0.16; SD ± 0.08). Nystagmus wurde bei 7 von 8 Patienten festgestellt und bei 1 Patienten half es, mit einer Rechts-Kopfdrehung, die Nystagmus Amplitude zu verringern. Farbseh-Tests bestätigten komplette ACHM bei 7 Patienten. Bei der Elektrophysiologie wurden stark reduzierte photopische-, aber auch skotopische Antworten gefunden. Eine Ausdünnung und Unterbrechung der ISe Line innerhalb der Makula, aber auch FAF- und IR-Auffälligkeiten in der Fovea und/oder Parafovea waren charakteristisch bei allen ACHM-Patienten. Die Identifizierung von pathogenen Mutationen bei 6 Patienten halfen, die Diagnose der ACHM (3 ♀ and 3 ♂) zu bestätigen. Achromatopsie war verknüpft mit CNGA3- (2 ♀, 1 ♂) und CNGB3-Varianten (2 ♀, 2 ♂). Der jüngste Patient (♀,10y) hatte 3 verschiedene CNGB3-Varianten auf verschiedenen Allelen. Bei einem Patienten (♂,29y), der 2 pathogene digenisch-triallelische CNGA3- and CNGB3-Mutationen trug, wurde eine schwerwiegende Progression der ISe Unterbrechung zu einer Coloboma-artigen Makula-Atrophie beobachtet während der 12-Jahre follow-up-Zeit. Eine Patientin (♀,26y) zeigte eine seltene ATF6 Mutation, assoziiert mit monolateraler Coloboma-artigen Makula-Atrophie. Schlussfolgerung: Die Kombination von multimodaler ophthalmologischer Diagnostik und Molekulargenetik bei der Evaluierung von Patienten mit ACHM hilft bei der Charakterisierung der Erkrankung und deren assoziierten Modifikatoren und wird aus diesem Grund für solche Patienten empfehlenswert.