Analysis of the functional role of polymorphism in the CDKN2B-AS1 gene GWAS-significant for primary open-angle glaucoma (an in-silico study)

Abstract

Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) -самая распространенная форма глаукомы, в развитии которой значимую роль играют генетические факторы. По данным полногеномных исследований (Genome Wide Association Studies, GWAS), с ПОУГ ассоциирован ген CDKN2B-AS1. Цель исследования. Изучить in silico функциональное значение GWAS-значимого для первичной открытоугольной глаукомы полиморфизма гена CDKN2B-AS1. Материал и методы. Для анализа in silico на основе данных GWAS-каталога были отобраны пять полиморфных локусов гена CDKN2B-AS1 (rs1063192, rs7865618, rs2157719, rs944800, rs4977756), ассоциированных с ПОУГ. Изучены регуляторный потенциал, связь с экспрессией и альтернативным сплайсингом генов полиморфизма гена CDKN2B-AS1. В работе использовались мировые базы данных по функциональной геномике -HaploReg и GTExportal. Результаты. Выявлено важное функциональное значение полиморфных локусов rs1063192, rs7865618, rs2157719, rs944800, rs4977756 гена CDKN2B-AS1. Данные локусы находятся в области гистонов, маркирующих энхансеры в регионе гиперчувствительности к ДНКазе I более чем в десяти различных органах и тканях, в области регуляторных мотивов ДНК к пяти факторам транскрипции (AIRE, GATA, Tgif1, Pou2f2 и Zfp187), ассоциированы с экспрессией трех генов (CDKN2B-AS1, CD-KN2B, CDKN2A) и альтернативным сплайсингом транскриптов двух генов (CDKN2B-AS1 и RP11-149I2.4) в патогенетически значимых для формирования глаукомы культурах клеток, органах, тканях. Заключение. Полиморфизм гена CDKN2B-AS1 (rs1063192, rs7865618, rs2157719, rs944800, rs4977756) имеет важное функциональное значение -связан с экспрессией и альтернативным сплайсингом генов, имеет значимый регуляторный потенциал, что может лежать в основе его ассоциации с ПОУГ.