Analysis of the GNAS1 Gene in Albright's Hereditary Osteodystrophy

Abstract

Albright's hereditary osteodystrophy (AHO) is characterized by phenotypic signs that typically include brachydactyly and sc calcifications occurring with or without hormone resistance toward PTH or other hormones such as thyroid hormone or gonadotropins. Different inactivating mutations of the gene GNAS1 encoding Gsalpha lead to a reduced Gsalpha protein activity in patients with AHO and pseudohypoparathyroidism type Ia or without resistance to PTH (pseudopseudohypoparathyroidism). We investigated 29 unrelated patients with AHO and pseudohypoparathyroidism type Ia or pseudopseudohypoparathyroidism and their affected family members performing functional and molecular genetic analysis of Gsalpha. In vitro determination of Gsalpha protein activity in erythrocyte membranes was followed by the investigation of the whole coding region of the GNAS1 gene using PCR, nonisotopic single strand conformation analysis, and direct sequencing of the PCR products. All patients showed a reduced Gsalpha protein activity (mean 59% compared with healthy controls). In 21/29 (72%) patients, 15 different mutations in GNAS1 including 11 novel mutations were detected. In addition we add five unrelated patients with a previously described 4 bp deletion in exon 7 (Delta GACT, codon 189/190), confirming the presence of a hot spot for loss of function mutations in GNAS1. In eight patients, no molecular abnormality was found in the GNAS1 gene despite a functional defect of Gsalpha. We conclude that biochemical and molecular analysis of Gsalpha and its gene GNAS1 can be valuable tools to confirm the diagnosis of AHO. However, in some patients with reduced activity of Gsalpha, the molecular defect cannot be detected in the exons encoding the common form of Gsalpha.

Analysis of Aberrantly Spliced Transcripts of a Novel de novo GNAS Mutant in a Male with Albright Hereditary Osteodystrophy and PHP1A

“…▼ PHP refers to a group of distinct inherited disorders [2,3,8,11,15,16], which are classified into 3 subtypes based on the evidence of ineffective PTH action, urinary cAMP response to exogenous PTH, and the presence or absence of AHO [1-5, 7, 8, 15]. The reduced activity of G s α is due to heterozygous inactivating mutations within the coding region of the GNAS gene, which consists of 13 exons [1,3,7,[16][17][18].…”

Calcinosis cutis bei hereditärer Albright-Osteodystrophie

“…Lebenshalbjahr ist eine Rarität [4,7]. Interessanterweise werden in den bisher publizierten Fällen zur hereditären Albright-Osteodystrophie einschließlich der der Erstbeschreiber wesentlich häufiger eine Osteoidbildung in der Haut als eine Calcinosis cutis nachgewiesen [1,4,5,9]. Der von Diercks et al [5] beschriebene Fall entspricht hinsichtlich der Klinik und Laborkonstellation mit einer Normokalzämie dem hier vorgestellten Säugling.…”

“…Auch die Zeichen einer Hypothyreose treten normalerweise erst im weiteren Verlauf der Erkrankung auf [1].…”

“…Bei den meisten Patienten mit PHP Ia lässt sich eine erniedrigte Aktivität des Guaninnukleotid stimulierenden Proteins Gsα feststellen [1]. Dass die Störun-gen dieses Modulators der Signaltransduktion nicht alle metabolischen Verän-derungen erklärt, zeigen Patienten mit PPHP, die trotz fehlender Störungen des Kalzium-Phosphat-Stoffwechsels erniedrigte Aktivitäten des Gsα-Proteins aufweisen, und Patienten mit normaler Aktivität des Gsα-Proteins, die reduzierte cAMP-Exkretionen zeigen.…”

“…Durch genetisches Imprinting kom men bei mütterlicher Vererbung Endokrinopathien wie Pseudohypoparathyreoidismus (PHP), Hypothyreose oder Hypogonadismus hinzu. Die Ursache dieser autosomal dominant vererbten Erkrankung ist eine reduzierte Aktivität des die Adenylcyclase stimulierenden Proteins Gsα [1,10]. Das humane Gsα-Gen GNAS1 ist auf dem Chromosom 20q13.2-13.3 lokalisiert und umfasst einen Bereich von 20 Exonen.…”