Anaplastic Lymphoma Kinase in Cutaneous Malignancies

Abstract

Anaplastic lymphoma kinase (ALK) is a receptor tyrosine kinase that has been implicated in the pathogenesis of a variety of neoplasms. As suggested by its name, ALK was first described as part of a translocation product in cases of anaplastic large-cell lymphoma, with other genetic and cytogenetic ALK mutations subsequently coming to attention in the development of many other hematologic and solid organ malignancies. ALK has now been shown to play a role in the pathogenesis of several cutaneous malignancies, including secondary cutaneous systemic anaplastic large-cell lymphoma (ALCL) and primary cutaneous ALCL, melanoma, spitzoid tumors, epithelioid fibrous histiocytoma, Merkel cell carcinoma, and basal cell carcinoma. The characterization of ALK-positivity in these cutaneous malignancies presents exciting opportunities for utilizing ALK-targeted inhibitors in the treatment of these diseases.

ALK is frequently phosphorylated in Merkel cell carcinoma and associates with longer survival

“…In MCC, the function and key factors of the tumor microenvironment are quite poorly understood. Previous literature is yet indecisive on what are the actual ligands binding and activating the ALK receptor, but molecules such as Midkine (MDK) and heparin have been suggested [ 22 ]. Keeping in mind the correlation of MCPyV positivity and expression of ALK and p-ALK, ALK phosphorylation may be facilitated by the virus or by some other unknown factor present in the cells or by the tumor microenvironment.…”

Merkel cell carcinoma in the community setting: a case report

“…The current literature does not offer much guidance regarding management of recurrences in MCC and individualized treatment on a case-by-case basis is often left to the clinician’s personal experience and judgement. Recent studies have examined the possible use of the anthracycline amrubicin as a systemic salvage therapy [ 14 ] and, due to the role of anaplastic lymphoma kinase (ALK) in MCC, the potential of the ALK inhibitor crizotinib may warrant further investigation [ 15 ]. A murine model study demonstrated that the histone deacetylase inhibitor vorinostat can stimulate the re-expression of human leukocyte antigen class-I on the surface of MCC cells, therefore potentially decreasing their ability to evade immune-surveillance [ 16 ].…”

Διερεύνηση Της Συνδυασμένης Απορρύθμισης Των Μορίων EGFR Και ALK Στα Πλακώδη Καρκινώματα Της Στοματοφαρυγγολαρυγγικής Χώρας Και Του Δέρματος

“…Η ενδοκυττάρια πρωτεϊνική περιοχή του υποδοχέα έχει ενζυμική δράση, καταλύοντας τη μεταφορά μιας φωσφορικής ομάδας από την τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP) σε ένα υπόλειμμα τυροσίνης της πρωτεΐνης του υποστρώματος(63). Αν και υπό αμφισβήτηση, δύο πρωτεΐνες έχουν ταυτοποιηθεί ως προσδέτες -αν και μη ειδικοί -του υποδοχέα ALK στα θηλαστικά: η μεσοκίνη (midkine) και η πλειοτροφίνη (pleiotrophin)(60,62,65). Αυτοί οι πολυπεπτιδικοί αυξητικοί παράγοντες έχουν την ιδιότητα να διμερίζονται και να προσδένονται με την ηπαρίνη σχηματίζοντας σύμπλοκα, ενώ εμπλέκονται σε μια πληθώρα κυτταρικών λειτουργιών όπως η νευρωνική ανάπτυξη, η μετανάστευση κυττάρων και η αγγειογένεση(60).…”

“…Άλλοι πιθανοί προσδέτες του υποδοχέα ALK περιλαμβάνουν τον ειδικό οστεοβλαστικό παράγοντα 1 (osteoblast -specific factor 1 or OSF-1), το ρυθμιστικό πεπτίδιο με συγγένεια στην ηπαρίνη (Heparin Affinity Regulatory Peptide or HARP) και τον νευροτροφικό παράγοντα που προσδένεται στην ηπαρίνη (Heparin -Binding Neurotrophic Factor or HBNF), αν και το δυναμικό ενεργοποίησης του υποδοχέα των ανωτέρω πεπτιδίων παραμένει αμφιλεγόμενο(64). Τέλος, πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι οι μικρές πρωτεΐνες FAM150A και FAM150B που αποτελούν προσδέτες της λευκοκυτταρικής τυροσινικής κινάσης και εκφράζονται σε μεγάλο βαθμό στα επινεφρίδια, μπορούν και συνδέονται με την εξωκυττάρια περιοχή του ALK ενεργοποιώντας τον(63,65). Ο ρόλος του ALK στην ανθρώπινη φυσιολογία και ανάπτυξη δεν έχει γίνει ακόμη πλήρως κατανοητός και τα στοιχεία που έχουμε μέχρι σήμερα σχετικά με τη φυσιολογική του λειτουργία προέρχονται από μελέτες σε ζωικά μοντέλα.…”

“…Ο ρόλος του ALK στην ανθρώπινη φυσιολογία και ανάπτυξη δεν έχει γίνει ακόμη πλήρως κατανοητός και τα στοιχεία που έχουμε μέχρι σήμερα σχετικά με τη φυσιολογική του λειτουργία προέρχονται από μελέτες σε ζωικά μοντέλα. Ο υποδοχέας ALK των θηλαστικών φαίνεται να διαδραματίζει κάποιο ρόλο στην ανάπτυξη και τη λειτουργία του νευρικού συστήματος κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης, ενώ τα επίπεδα της έκφρασής του στο νευρικό ιστό μειώνονται μετά τη γέννηση(60,63,65). Στον άνθρωπο, έκφραση της ALK έχει εντοπιστεί σε εγκεφαλικό ιστό ενήλικα (νευρικά, ενδοθηλιακά κύτταρα και περικύτταρα), στο λεπτό έντερο, στους όρχεις, τον προστάτη και το παχύ έντερο, όχι όμως σε φυσιολογικά λεμφικά κύτταρα, σε κύτταρα σπληνός, θύμου, ωοθήκης, πνεύμονα, πλακούντα, ήπατος, νεφρού, παγκρέατος, καρδιακά και σκελετικά μυϊκά κύτταρα(60,61).Αν και ο ακριβής μηχανισμός ενεργοποίησης του υποδοχέα ALK δεν είναι πλήρως διαλευκαμένος, εικάζεται ότι είναι παρόμοιος με τον γενικό μηχανισμό ενεργοποίησης των υποδοχέων με δράση τυροσινικής κινάσης.…”