Antagonizing the parathyroid calcium receptor stimulates parathyroid hormone secretion and bone formation in osteopenic rats

Gowen, Maxine; Stroup, George B.; Dodds, Robert A.; James, Ian E.; Votta, Bart; Smith, Brian R.; Bhatnagar, Pradip K.; Lago, Amparo M.; Callahan, James F.; DelMar, Eric G.; Miller, Michael A.; Nemeth, Edward F.; Fox, John

doi:10.1172/jci9038

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“…Moreover, we have identified and compared the sites of interaction of both Calindol and NPS R-568 with the CaSR. As well, prior to this study, the binding sites of NPS 2143, the first and sole calcilytic whose pharmacokinetic properties had been reported in vitro and in vivo (20,21), were not known. We have now characterized several crucial residues involved in its recognition and compared its sites of interaction to those of Calhex 231, a negative allosteric modulator of the CaSR that we have recently described (23).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

“…When applied to bovine parathyroid cells in culture, NPS 2143 stimulated the secretion of PTH (20). After in vivo injection of this molecule, a rapid and sustained increase of plasma PTH was observed in the rat, and long term treatment of ovariectomized rats, an animal model of osteoporosis, was followed by a large increase in bone turnover (20,21). These data suggest that NPS 2143, and calcilytics in general, might be useful for regulating the plasma PTH level, thereby representing an interesting pharmacological target for drug development.…”

mentioning

confidence: 98%

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Positive and Negative Allosteric Modulators of the Ca2+-sensing Receptor Interact within Overlapping but Not Identical Binding Sites in the Transmembrane Domain

Pétrel

Kessler

Dauban

et al. 2004

Journal of Biological Chemistry

197

167

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A three-dimensional model of the human extracellular Ca 2؉ -sensing receptor (CaSR) has been used to identify specific residues implicated in the recognition of two negative allosteric located in transmembranes (TM) 6 and TM7, in the binding pocket for both calcimimetics and calcilytics, despite important differences observed between each family of compounds. The TMs involved in the recognition of both calcilytics include residues located in TM3 (Arg-680 3.28 , Phe-684 3.32 , and Phe-688 3.36 ). However, our study indicates subtle differences between the binding of these two compounds. Importantly, the observation that some mutations that have no effect on calcimimetics recognition but which affect the binding of calcilytics in TM3 and TM5, suggests that the binding pocket of positive and negative allosteric modulators is partially overlapping but not identical. Our CaSR model should facilitate the development of novel drugs of this important therapeutic target and the identification of the molecular determinants involved in the binding of allosteric modulators of class 3 G-protein-coupled receptors.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

mentioning

confidence: 98%

Positive and Negative Allosteric Modulators of the Ca2+-sensing Receptor Interact within Overlapping but Not Identical Binding Sites in the Transmembrane Domain

Pétrel

Kessler

Dauban

et al. 2004

Journal of Biological Chemistry

197

167

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“…An abrupt fall of PTH ensues in patients with primary hyperparathyroidism as well as in those with secondary hyperparathyroidism and CKD. Calcilytics have a contrary effect on the CaR by decreasing sensitivity to calcium (104). When given to experimental animals or humans, these agents are associated with an abrupt increase in endogenous PTH secretion with augmentation of bone formation, thus mimicking the effect of intermittent daily injections of synthetic PTH.…”

Section: Future Prospectsmentioning

confidence: 99%

Pathogenesis and Prevention of Bone Loss in Patients Who Have Kidney Disease and Receive Long-Term Immunosuppression

Cunningham¹

2007

Journal of the American Society of Nephrology

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The coexistence of kidney disease with a need for immunosuppressive therapy leads to the convergence of several threats to bone. These comprise general effects of the primary disease, e.g., inflammatory state, more specific effects of acute renal failure or chronic kidney disease, and effects of therapies. Multisystem inflammatory disease that requires immunosuppression is associated frequently with kidney damage, and any reduction of kidney function that takes the patient into or beyond chronic kidney disease stage 2 for more than a short time is likely to have a negative impact on bone health. Bone mineral density frequently is low and fracture rates are high, although correlations often are poor. Chronic inflammation leads to local and systemic imbalance between bone formation and resorption. Upregulation of NF-␤ ligand (RANKL) and variable downregulation of osteoprotegerin are implicated, and bone health may improve in response to treatment of the inflammatory state. Certain immunosuppressive agents, especially glucocorticoids and calcineurin inhibitors, contribute further to bone loss. Antiresorptive agents such as bisphosphonates are used widely and, although able to prevent loss of bone mineral density, have uncertain effects on fracture rates. Augmentation of anabolic activity is desirable but elusive. Synthetic parathyroid hormone is untested but has potential. Manipulation of the RANKL/osteoprotegerin system now is feasible using antibodies to RANKL or synthetic osteoprotegerin. In the future, manipulation of the calcium-sensing receptor using calcimimetic or calcilytic agents may allow the anabolic effects of parathyroid hormone to be harnessed to good effect. With all of these therapies, it will be important to assess response in relation to important clinical end points such as fracture.

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“…Contrairement à celle des calcimimétiques, l'identification de ces molécules s'est révélée beaucoup plus difficile. Le composé NPS 2143 (Figure 3), premier calcilytique décrit dans la littérature, bloque le CaR présent sur la cellule parathyroïdienne et conduit à une augmentation de la sécrétion de PTH in vivo chez le rat [21]. Plus récemment, le composé Calhex 231, présentant une activité calcilytique proche de celle du NPS 2143, mais de structure différente, a été identifié [22].…”

Section: Les Composés Calcilytiquesunclassified

“…L'utilisation de calcilytiques permettant d'obtenir un pic sérique de PTH relativement court résultant d'un blocage du CaR parathyroïdien résoudrait les problèmes liés à la synthèse et à l'administration de ces molécules peptidiques. Cependant, si l'intérêt thérapeutique des calcilytiques apparaît évi-dent, il conviendra encore d'identifier et de démontrer l'efficacité in vivo de telles molécules, qui devront augmenter la densité minérale osseuse, un paramètre qui n'a pas été modifié lors des premiers essais menés avec le composé NPS 2143 [21].…”

Section: Les Composés Calcilytiquesunclassified

Comment moduler l’activité du récepteur du calcium extracellulaire ?

Ruat

Pétrel

2004

Med Sci (Paris)

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La régulation de l'homéostasie calcique dans les milieux extracellulaires est un mécanisme vital pour l'organisme, et de nombreuses fonctions physiologiques sont extrêmement sensibles aux variations de la concentration extracellulaire de Ca 2+ (Ca 2+ ec ). L'existence d'un système de régulation de la glande parathyroïde est connue depuis très longtemps. En effet, la sécrétion de la parathormone (PTH), une hormone calciotrope, est contrôlée par les ions Ca 2+ présents dans le sérum [1] (Figure 1). La caractérisation moléculaire du mécanisme de détection des variations de Ca 2+ à partir de glandes parathyroïdes bovines a permis, en 1993, d'isoler un nouveau membre atypique de la famille de récepteurs couplés aux protéines G, le récepteur des ions Ca 2+ extracellulaires (CaR) [2]. Ce récepteur est exprimé par les cellules principales et les cellules C des glandes parathyroïdes et thyroïde, respectivement, où son activation inhibe la sécrétion de PTH et stimule la sécrétion de calcitonine. Dans le rein, le CaR est exprimé sur la membrane basolatérale de la partie corticale ascendante de l'anse de Henlé et, à un niveau plus faible, dans d'autres régions, dont la partie médullaire. Il participerait, au niveau péritubulaire, à l'inhibition exercée par les ions Ca 2+ et Mg 2+ sur leur réabsorption [1]. La présence du CaR au niveau des terminaisons nerveuses innervant les artères cérébrales, ainsi que sur des sous-populations de neurones sensitifs, suggère qu'il pourrait être impliqué dans le contrôle du tonus vasculaire et de la douleur [1,3]. Si la présence du CaR a été identifiée dans diffé-rents tissus tels que l'estomac, le pancréas, le poumon, l'os ou encore la peau, l'identité du type cellulaire exprimant ce récepteur, ainsi que son rôle fonctionnel, ne sont pas encore clairement établis. Structure et fonction du CaRLes récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent une vaste famille de protéines membranaires caractérisées par un domaine constitué de sept hélices > Le récepteur du Ca 2+ extracellulaire (CaR), localisé à la membrane de la cellule parathyroï-dienne, répond aux fluctuations des ions Ca 2+ sériques et contrôle l'homéostasie calcique. Il appartient à la classe III des récepteurs couplés aux protéines G. Son activité est contrôlée par divers ions divalents et trivalents, mais aussi par des molécules endogènes telles que les acides aminés aromatiques de forme L ou la spermine. Le développement de molécules calcimimétiques capables de potentialiser les actions du Ca 2+ sur le CaR et de réduire la concentration de la parathormone circulante in vivo, ainsi que des études cliniques récentes, suggèrent qu'il constitue une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement des hyperparathyroïdies primaires et secondaires. Les calcilytiques bloquent le CaR et stimulent la sécrétion de parathormone. Ces nouvelles molécules, qui agissent au niveau des sept domaines transmembranaires du CaR, devraient permettre de caractériser les fonctions physiologiques associées au CaR et aux ions Ca 2+ extracellulaires da...

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Antagonizing the parathyroid calcium receptor stimulates parathyroid hormone secretion and bone formation in osteopenic rats

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Positive and Negative Allosteric Modulators of the Ca2+-sensing Receptor Interact within Overlapping but Not Identical Binding Sites in the Transmembrane Domain

Positive and Negative Allosteric Modulators of the Ca2+-sensing Receptor Interact within Overlapping but Not Identical Binding Sites in the Transmembrane Domain

Pathogenesis and Prevention of Bone Loss in Patients Who Have Kidney Disease and Receive Long-Term Immunosuppression

Comment moduler l’activité du récepteur du calcium extracellulaire ?

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