Anti-angiogenic therapy for cancer: current progress, unresolved questions and future directions

Abstract

Tumours require a vascular supply to grow and can achieve this via the expression of pro-angiogenic growth factors, including members of the vascular endothelial growth factor (VEGF) family of ligands. Since one or more of the VEGF ligand family is overexpressed in most solid cancers, there was great optimism that inhibition of the VEGF pathway would represent an effective anti-angiogenic therapy for most tumour types. Encouragingly, VEGF pathway targeted drugs such as bevacizumab, sunitinib and aflibercept have shown activity in certain settings. However, inhibition of VEGF signalling is not effective in all cancers, prompting the need to further understand how the vasculature can be effectively targeted in tumours. Here we present a succinct review of the progress with VEGF-targeted therapy and the unresolved questions that exist in the field: including its use in different disease stages (metastatic, adjuvant, neoadjuvant), interactions with chemotherapy, duration and scheduling of therapy, potential predictive biomarkers and proposed mechanisms of resistance, including paradoxical effects such as enhanced tumour aggressiveness. In terms of future directions, we discuss the need to delineate further the complexities of tumour vascularisation if we are to develop more effective and personalised anti-angiogenic therapies.

Hipertensión arterial y tratamiento del cáncer

“…Las células tumorales producen sustancias activadoras de la angiogénesis o pro angiogéni-cas, pues la neovascularización es imprescindible para el desarrollo de tumores mayores de 2 o 3 mm. El VEGF está sobreexpresado en la mayoría de los cánceres sólidos, por lo que la inhibición de esta vía de señalización (signalling pathway) pro angiogéni-ca se ha convertido en un objetivo preciso para suprimir el crecimiento tumoral (14) . El VEGF no solamente estimula la angiogénesis sino que es un factor de sobrevivencia del endotelio vascular y promueve un fenotipo de vasos sanguíneos anormales dentro de los tumores (15) .…”

“…El lugar principal de los agentes IA se encuentra en la etapa metastásica del cáncer, pero la respuesta no es igual en todos los tipos de tumores (14) .…”

“…El primero consiste en anticuerpos monoclonales dirigidos al VEGF, del cual la droga tipo es el bevacizumab (Avastin ® ). Esta droga se administra por vía endovenosa en planes combinados con drogas citotóxicas, que pueden potenciar el efecto hipertensivo o generar efectos cardiotóxicos asociados (14) . El efecto pro hipertensivo de bevacizumab es dosisdependiente y, debido a que tiene una vida media de unos 20 días, es prolongado luego de su administración endovenosa (20) .…”

“…Las drogas de mayor uso en este grupo son sorafenib, sunitinib, pazopanib y vandetanib, aunque hay otras de más reciente desarrollo. En general se utilizan como monodroga de administración oral en planes de uso prolongado, por lo que aumenta el tiempo de exposición al efecto pro hipertensivo (14) . También han sido asociadas a efecto cardiotóxico directo, que se ve potenciado por la elevación de la PA (9,14,21) .…”

Cisplatin, Etoposide, and Bevacizumab Regimen Followed by Oral Etoposide and Bevacizumab Maintenance Treatment in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: A Single-Institution Experience

“…Bev is a recombinant, humanized, monoclonal antibody against the VEGF approved by the Food and Drug Administration for the first-line treatment of non-SCLC and other solid tumors. [11][12][13] Because results in preclinical models suggested that angiogenesis is an important factor for tumor growth, Bev might also play a role in the treatment of SCLC. 14 A few clinical studies on platinum-based chemotherapy with Bev followed by Bev as maintenance treatment have led to promising survival results in ED-SCLC.…”