Antimalarial drugs disrupt ion homeostasis in malarial parasites

Gazarini, Marcos L.; Sigolo, Carlos Alexandre Oliveira; Markus, Regina Pekelmann; Thomas, Andrew P.; Garcia, Célia Regina da Silva

doi:10.1590/s0074-02762007000300012

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“…Another interesting effect caused by quinolines, in particular by chloroquine, is the mobilization of Ca 2+ from compartments within the parasite. 16,17 Since this second messenger is exploited by the parasite to modulate its own life cycle and several other cellular functions, [18][19][20][21] it would not be surprising that a disruption in Plasmodium Ca Notes: Quinine and doxicycline should be administered twice a day, each 12 hours, doxiciclyne and primaquine should not be administered to pregnant women, and primaquine is administered in order to eliminate P. falciparum gametocytes. homeostasis leads eventually to parasite death.…”

Section: Antimalarial Actionmentioning

confidence: 99%

Antimalarials and the fight against malaria in Brazil

Carmargo¹,

Oliveira²,

Basano³

et al. 2009

TCRM

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Malaria, known as the "fevers," has been treated for over three thousand years in China with extracts of plants of the genus Artemisia (including Artemisia annua, A. opiacea, and A. lancea) from which the active compound is artemisin, a sesquiterpene that is highly effective in the treatment of the disease, especially against young forms of the parasite. South American Indians in the seventeenth century already used an extract of the bark of chinchona tree, commonly named "Jesuits' powder." Its active compound was isolated in 1820 and its use spread all over the world being used as a prophylactic drug during the construction of the Madeira-Mamoré railroad in the beginning of the twentieth century. During the 1920s to the 1940s, new antimalarial drugs were synthesized to increase the arsenal against this parasite. However, the parasite has presented systematic resistence to conventional antimalarial drugs, driving researchers to fi nd new strategies to treat the disease. In the present review we discuss how Brazil treats Plasmodium-infected patients.

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Section: Antimalarial Actionmentioning

confidence: 99%

Antimalarials and the fight against malaria in Brazil

Carmargo¹,

Oliveira²,

Basano³

et al. 2009

TCRM

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“…Chloroquine (CQ) is thought to exert its toxic effect in the intraerythrocytic parasite at the digestive vacuole (14). The compound was also found to induce Ca 2ϩ release and disrupt Ca 2ϩ and H ϩ homeostasis in the cytoplasm of Plasmodium chabaudi cells (15,16). Therefore, with regard to the disruption of intracellular Ca 2ϩ homeostasis, it was hypothesized that the potentiation of CQ activity could be achieved in the malaria parasite with the simultaneous administration of 2-APB.…”

mentioning

confidence: 99%

Simultaneous Administration of 2-Aminoethyl Diphenylborinate and Chloroquine Reverses Chloroquine Resistance in Malaria Parasites

Mossaad

Furuyama

Enomoto

et al. 2015

Antimicrob Agents Chemother

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A nearly complete reversal of chloroquine (CQ) resistance in the CQ-resistant Plasmodium falciparum K-1 strain, with a significant decrease in the mean ؎ standard deviation (SD) 50% inhibitory concentration (IC 50 ) from 1,050 ؎ 95 nM to 14 ؎ 2 nM, was achieved in vitro by the simultaneous administration of 2-aminoethyl diphenylborinate (2-APB). The CQ resistance-reversing activity of 2-APB, which showed the same efficacy as verapamil, was also observed in an in vivo mouse infection model with the CQ-resistant Plasmodium chabaudi AS(30CQ) strain. Malaria continues to be a worldwide public health problem, causing significant morbidity and mortality. In addition, the resistance of the causative parasite to existing antimalarial drugs has been a growing problem in countries where the disease is endemic (1). Thus, there is an urgent need to develop new antimalarial drugs (2-4) and find novel agents to reverse antimalarial resistance. Understanding the signaling pathways governing the blood-stage growth of the causative parasite may aid in the discovery of new therapeutic targets for antimalarial drugs. As such, the calcium ion (Ca 2ϩ ) homeostasis and signaling pathways in the malaria parasite Plasmodium might be promising targets. Ca 2ϩ is a ubiquitous intracellular signal responsible for controlling a wide range of cellular activities in eukaryotic cells (5). In protozoan parasites, Ca 2ϩ -mediated signaling controls various vital functions, such as protein secretion, motility, cell invasion, and differentiation (6-9). We recently, for the first time, demonstrated spontaneous Ca 2ϩ oscillation in Plasmodium falciparum. Furthermore, we showed that the blockage of this oscillation in the trophozoite stage by 2-aminoethyl diphenylborinate (2-APB) inhibited 1,4,5-trisphosphate (IP 3 )-induced Ca 2ϩ release (10-12), resulting in the death of the parasite (13). Chloroquine (CQ) is thought to exert its toxic effect in the intraerythrocytic parasite at the digestive vacuole (14). The compound was also found to induce Ca 2ϩ release and disrupt Ca 2ϩ and H ϩ homeostasis in the cytoplasm of Plasmodium chabaudi cells (15, 16). Therefore, with regard to the disruption of intracellular Ca 2ϩ homeostasis, it was hypothesized that the potentiation of CQ activity could be achieved in the malaria parasite with the simultaneous administration of 2-APB.To evaluate the potential of 2-APB for reversing CQ resistance, a CQ-resistant K-1 strain of P. falciparum was cultured with the modified method of Trager and Jensen (17) in RPMI 1640 medium (Life Technologies Japan Co., Tokyo, Japan) supplemented with 0.5% AlbuMAX (Life Technologies Japan), 25 mM HEPES, 24 mM sodium bicarbonate, 0.5 g/liter L-glutamine, 50 mg/liter hypoxanthine, 25 g/liter gentamicin, and human erythrocytes (from healthy Japanese volunteers) at a hematocrit level of 2%. Growth synchronization was achieved with 5% D-sorbitol (18). The outcome of the in vitro drug susceptibility test was assessed using the SYBR green I method (19). In brief, P. falciparum-infected eryth...

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“…No entanto há diversos trabalhos que sugerem a existência desta via em Plasmodium (Elabbadi et al,1994;Enomoto et al, 2012;Hotta et al, 2000;Martin et al, 1994, Raabe et al, 2011. A capacidade dos compartimentos ácidos em amarzenar Ca 2+ foi descrita em Plasmodium Gazarini et al, 2007;Passos et al, 1998), plantas (Ruiz et al, 2001) e Tripanosoma (Huang et al, 2012). Uma das ações da cloroquina em Plasmodium é a alcalinização dos vacúolos ácidos e consequente extrusão de Ca 2+ deste compartimento (Gazarini et al, 2007 O retorno a linha basal indica que a maquinaria celular responsável pela homeostase de Ca 2+ está funcional nas condições testadas neste protocolo.…”

Section: Lise De Hemácias Para Isolamento De Parasitas P Falciparumunclassified

“…A capacidade dos compartimentos ácidos em amarzenar Ca 2+ foi descrita em Plasmodium Gazarini et al, 2007;Passos et al, 1998), plantas (Ruiz et al, 2001) e Tripanosoma (Huang et al, 2012). Uma das ações da cloroquina em Plasmodium é a alcalinização dos vacúolos ácidos e consequente extrusão de Ca 2+ deste compartimento (Gazarini et al, 2007 O retorno a linha basal indica que a maquinaria celular responsável pela homeostase de Ca 2+ está funcional nas condições testadas neste protocolo. Eritrócitos infectados com Fluo4-AM e caged-IP 3 foram estimulados com melatonina (10 µM) seguido da fotoliberação do IP 3 .…”

Section: Lise De Hemácias Para Isolamento De Parasitas P Falciparumunclassified

“…Plasmodium (Asawamahasakda et al,1994), esta inibição está possivelmente associada a alcalinização dos compartimentos ácidos onde ocorre a formação da hemozoína (Gazarini et al, 2007) uma vez que a cloroquina é capaz de inibir os canais iônicos (Kumar et al, 2007) importantes no transportede prótons H + no lúmem do vacúolo ácido. Como esperado, após duas horas de incubação com 1 µM de cloroquina, observamos uma diminuição na área da hemozoína em P. falciparum ( 72 ±5%) ( figura 32 A).…”

Section: Foi Demonstrado Que a Cloroquina Inibe A Formação Do Cristalunclassified

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Papel do IP3 na transdução de sinal e função da heme oxigenase em Plasmodium falciparum.

Santos¹

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Aos meus pais e a cada professor que deparei em meu percurso. AGRADECIMENTOSÀ minha querida orientadora, Professora Dra. Célia Regina da Silva Garcia por ter aberto as portas de seu laboratório nos meus passos iniciais na ciência, pelas oportunidades dadas e ajuda nas horas difíceis, pela orientação e discussões tanto no período de iniciação científica quanto no doutorado. À Dra. Paula Barttlet e Professor Dr. Andrew P. Thomas pela colaboração no início do meu doutorado, pela paciência e ajuda na microscopia, pelas dicas e apoio. A todos os membros do laboratório na UMDNJ que me fizeram sentir em casa durante meu estágio no exterior.Aos colegas de laboratório com os quais tive o privilégio de conviver durante meu percurso. Todos sempre solícitos e abertos a discussões: Dr. Alexandre Budu, Dra. Mirian Moraes, Ms. Desiree Schuck, Dra Fernanda Koyama, Lucas Borges, Dra. Laura Cruz, Dr. Plasmodium falciparum, agente etiológico da malária, possui um ciclo de vida que envolve dois hospedeiros (fêmea do mosquito Anopheles e humanos) onde apresenta refinadas estratégias que envolvem mudanças morfológicas e bioquímicas em diferentes ambientes para garantir a sua sobrevivência. O estudo da maquinaria de sinalização deste parasita tem revelado a geração de segundos mensageiros e proteínas efetoras da sinalização celular importantes na percepção de estímulos extracelulares no parasita. Esta tese tem como finalidade demonstrar que o P. falciparum dentro do eritrócito é capaz de usar a via de sinalização celular dependente do segundo mensageiro inositol trifosfato (IP 3 ). Para isto usamos um IP 3 permeável a membrana celular denominado (caged-IP 3 ) que é liberado para atuar como segundo mensageiro na presença de luz ultravioleta. Investigamos os estoques de Ca 2+ intracelular sensíveis ao IP 3 neste parasita e exploramos a sensibilidade ao IP 3 em diferentes estágios no ciclo intraeritrocítico. Demonstramos que o hormônio melatonina, importante na manuntenção da sincronicidade da fase intraeritrocítica de P. falciparum, é capaz de aumentar a concentração de IP 3 neste parasita. Com o uso de uma coluna de afinidade ao IP 3 tentamos encontrar proteínas candidatas ao receptor de IP 3 em P. falciparum. Este trabalho também estuda a enzima heme oxigenade de P. falciparum (PfHO). Testamos a capacidade desta enzima em converter biliverdina (BV) em bilirubina (BR), uma importante reação do catabolismo da hemina. Estudamos a modulação desta atividade na presença de diversas metaloprotoporfirinas e o potencial destes compostos como antimaláricos. Reportamos que a biliverdina é capaz de modular o ciclo intraeritrocítico de P. falciparum e apresentamos a proteína enolase de P. falciparum como candidato ao sensor de BV neste parasita. Plasmodium falciparum, the etiological agent of malaria, possesses a life cycle that involves two hosts (the female of Anopheles mosquito and human) on which has refined strategies involving morphological and biochemical changes in different environments to ensure its survival. The study of the signaling m...

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Antimalarials and the fight against malaria in Brazil

Antimalarials and the fight against malaria in Brazil

Simultaneous Administration of 2-Aminoethyl Diphenylborinate and Chloroquine Reverses Chloroquine Resistance in Malaria Parasites

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