Antisense oligonucleotide therapeutics for inherited neurodegenerative diseases

RNA-targeted Therapeutics for ALS

“…These findings in ALS and similar such findings in spinal muscular atrophy, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, spinocerebellar ataxias, and other neurodegerative disorders thus provide promise that RNA targeted therapeutics may be a way to control these progressive disorders [43]. Several issues regarding such genetic manipulation in humans still need to be addressed.…”

Approches degene silencingpour le traitement de la maladie de Huntington

“…Cette première preuve de principe a montré l'intérêt de l'approche, même si le traitement était transitoire. D'autres travaux, basés sur l'injection d'ASO ou de siARN visant la mHTT chez la souris adulte, ont confirmé l'intérêt du silencing dans cette indication [9,15]. Une seule administration d'ASO en intracérébroventriculaire assure une large distribution dans le cerveau, et un silencing qui atteint plus d'améliorer la diffusion dans le système nerveux central, le matériel génétique peut être injecté directement dans la structure cérébrale à traiter (voie intraparenchymateuse) ou dans les ventricules céré-braux (voie intracérébroventriculaire, ICV).…”

“…Certaines de ces molécules permettent de discriminer les deux allèles de la HTT tout en conservant une bonne efficacité thérapeutique. Il a été observé que la sélectivité pour l'allèle muté diminue pour les formes les plus communément observées (40-45 CAG) du fait du nombre moins important de triplets [9]. De plus, ces molécules sont potentiellement capables de reconnaître les ARNm d'autres gènes contenant des expansions CAG (comme les transcrits de l'ataxine 1 ou de l'atrophine 1), ce qui pourrait induire des effets secondaires.…”

“…De plus, ces molécules sont potentiellement capables de reconnaître les ARNm d'autres gènes contenant des expansions CAG (comme les transcrits de l'ataxine 1 ou de l'atrophine 1), ce qui pourrait induire des effets secondaires. [9,11,32]. L'application de cette même stratégie avec un lentivirus exprimant un shARN ciblant sélectivement la mHTT humaine permet de réduire l'expression de la protéine mutée in vivo de près de 40-70 % dans un modèle animal de la maladie [33].…”

“…Malgré l'expression de la HTT mutée (mHTT) dès les premiers stades développementaux, les premiers symptômes de la maladie de Huntington ne se déclarent qu'à l'âge adulte. La symptomatologie est assez complexe, mais les principaux déficits observés sont moteurs, Figure 1A) [9]. Après hybridation de l'ASO, une enzyme endogène, la RNAse H, induit le clivage du complexe ADN-ARN, et entraîne une dégradation de l'ensemble de l'ARNm.…”