Aplicações da química combinatória no desenvolvimento de fármacos

Abstract

Recebido em 17/2/00; aceito em 28/8/00 APPLICATIONS OF COMBINATORIAL CHEMISTRY TO DRUG DEVELOPMENT. Combinatorial Chemistry has become a very efficient methodology in drug research. Recent progress in combinatorial synthesis performed both in solid and solution phase have led to a change in the paradigm for the identification and optimization of lead compounds. This article gives an overview of the principal characteristics of combinatorial libraries and some examples of the application of this methodology in the identification of test compounds and lead compound optimization, either from synthetic or natural sources.Keywords: combinatorial chemistry; drug development; small molecule libraries. Quim. Nova, Vol. 24, No. 2, 236-242, 2001. Divulgação INTRODUÇÃOO processo de desenvolvimento de fármacos incorporou profundas transformações no decorrer da última década. Com o avanço da Biologia Molecular inúmeros processos biológicos foram identificados, fornecendo assim diversos novos alvos macromoleculares passíveis de intervenção terapêutica. Paralelamente, a miniaturização e o desenvolvimento de dispositivos automatizados para a realização de ensaios biológicos automatizados (do inglês, High Throughput Screening, HTS) possibilitaram a avaliação de uma grande quantidade de substâncias frente a estes novos alvos. A resposta a esta demanda crescente por substâncias estruturalmente inovadoras para avaliação farmacológica estabeleceu um novo paradigma na busca por compostos-protótipo e na otimização/desenvolvimento dos já existentes. A preparação conjunta -na forma de misturas -ou paralela -na forma de substân-cias puras -de coleções com grande número de compostos estruturalmente relacionados, com sequências de reação semelhantes e com diversidade estrutural gerada pela introdução de blocos de construção com diferentes grupos substituintes promoveu uma grande transformação em relação aos métodos até então utilizados no planejamento de fármacos [1][2][3][4][5] . Ainda incipiente e restrita à preparação de coleções de peptídeos e nucleotídeos, a Química Combinatória apresentou um crescimento vertiginoso desde a preparação de uma coleção combinatória de benzodiazepinas em 1992, trabalho pioneiro realizado por Ellmann e col., que consistiu na primeira coleção combinatória de moléculas orgânicas pequenas 6 . A Química Combinatória extrapolou a esfera da Química Medicinal e vem sendo crescentemente utilizada nas áreas de agroquímicos, catálise homogênea e heterogênea, biocatálise, novos materiais, entre outros 1-4 . A Figura 1 apresenta a evolução do número de publicações científicas na área de Química Combinatória ao longo dos últimos anos 7 . As coleções combinatórias podem ser divididas entre as preparadas por síntese paralela, onde as etapas sintéticas são realizadas simultaneamente, mas cada composto é preparado em um compartimento de reação separadamente, e as preparadas na forma de mistura, ou seja, a um substrato é adicionado uma mistura de reagentes (building blocks), fornecendo então uma mistura de produtos. Por dem...

Busca Virtual De Compostos Bioativos: Conceitos E Aplicações

“…Os testes in vitro permitiram não só avaliar de forma mais rápida os análogos sintetizados, mas também aumentaram a confiabilidade dos resultados obtidos. 12 Subsequentemente, o aparecimento da Química Combinatória 25 e da triagem biológica automatizada em alta escala 26 (HTS, do inglês High-Throughput Screening), bem como da evolução da engenharia genética, permitiram a síntese de grandes bibliotecas de compostos, que passaram a ser testados frente a seus alvos biológicos, num período de poucas semanas. 27 Ao mesmo tempo, o planejamento de compostos bioativos, em especial de fármacos, se beneficiou grandemente do desenvolvimento da cristalografia de raios-X de proteínas e de técnicas multidimensionais em Ressonância Magnética Nuclear (RMN).…”

Structure-activity relationship study of rutaecarpine analogous active against central nervous system cancer

“…12 out of 86 descriptors were selected by Fisher weights as being relevant to the discrimination of the active and inactive classes. The selected descriptors by Fisher weights are C 20 , C 21 , C 23 , C 25 , A 2 , D 1 , B 2,4 , B 3,6 , B 6,9 , B 7,11 , B 10,15 and B 13,14 , where C, A, D, and B stand for partial charges, angle, dihedral angle, and bond orders, respectively, and the subscripts stand for atomic numbering as shown in Figure 1. The Fisher weight showed to be very useful in this study, allowing reduction of the dimensionality of the data set, which makes easier the subsequent PCA analysis.…”

“…13 In this sense, the major aim of QSAR/SAR (quantitative structureactivity relationship) is to establish a relationship between molecular descriptors and biological activity. The molecular descriptors employed in the QSAR/SAR analyses can be theoretical descriptors, derived from quantum chemistry calculations, empirical or derived from readily available experimental characteristics of the structures.…”

Química Medicinal Moderna: desafios e contribuição brasileira

“…Na tentativa de maximizar a relação tempo-produção, as indústrias farmacêuticas desenvolveram a estratégia de síntese combinatorial, viabilizando a rápida construção de coleções combinatórias, preparadas por síntese paralela ou na forma de mistura 12 , de centenas ou milhares de compostos/dia. A primeira coleção combinatória ou quimioteca -construída baseada em "scaffold" de fármacos conhecidos -foi introduzida no início da década de 90 13 .…”