Apoptosis-mediated endothelial toxicity but not direct calcification or functional changes in anti-calcification proteins defines pathogenic effects of calcium phosphate bions

Abstract

Calcium phosphate bions (CPB) are biomimetic mineralo-organic nanoparticles which represent a physiological mechanism regulating the function, transport and disposal of calcium and phosphorus in the human body. We hypothesised that CPB may be pathogenic entities and even a cause of cardiovascular calcification. Here we revealed that CPB isolated from calcified atherosclerotic plaques and artificially synthesised CPB are morphologically and chemically indistinguishable entities. Their formation is accelerated along with the increase in calcium salts-phosphates/serum concentration ratio. Experiments in vitro and in vivo showed that pathogenic effects of CPB are defined by apoptosis-mediated endothelial toxicity but not by direct tissue calcification or functional changes in anti-calcification proteins. Since the factors underlying the formation of CPB and their pathogenic mechanism closely resemble those responsible for atherosclerosis development, further research in this direction may help us to uncover triggers of this disease.

Calcium phosphate bions: towards a pathogenetic concept

“…Несмотря на теоретическую возможность их физико-химической характеризации методами высокоразрешающей электронной микроскопии и элементного анализа, на данный момент изучение роли таких кластеров в нормальной и патологической физиологии представляется технически затруднительным вследствие их чрезвычайно малой размерности, не позволяющей проводить биологические эксперименты на должном уровне. Вторым механизмом связывания фетуином-А фосфата кальция является формирование кальций-фосфатных бионов (КФБ) -кристаллических частиц гидроксиапатита и карбонат-гидроксиапатита 80-500 нм в диаметре, имеющих губчатую структуру и включающих в себя еще ряд белков сыворотки крови [10,[24][25][26][27][28][29][30]. Таким образом, при избытке ионов кальция и фосфора или нарушении их выведения КФБ способны накапливаться в крови человека [29,30].…”

“…Вторым механизмом связывания фетуином-А фосфата кальция является формирование кальций-фосфатных бионов (КФБ) -кристаллических частиц гидроксиапатита и карбонат-гидроксиапатита 80-500 нм в диаметре, имеющих губчатую структуру и включающих в себя еще ряд белков сыворотки крови [10,[24][25][26][27][28][29][30]. Таким образом, при избытке ионов кальция и фосфора или нарушении их выведения КФБ способны накапливаться в крови человека [29,30]. В целом семейство бионов представляет собой минерало-органические частицы, формирующиеся в биологических жидкостях при их перенасыщении определенными катионами и анионами [29,30].…”

“…Таким образом, при избытке ионов кальция и фосфора или нарушении их выведения КФБ способны накапливаться в крови человека [29,30]. В целом семейство бионов представляет собой минерало-органические частицы, формирующиеся в биологических жидкостях при их перенасыщении определенными катионами и анионами [29,30].…”

“…В экспериментах нашей группы [30] было показано, что при добавлении в культураль-ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ® ную среду КФБ не происходит кальцификации используемого для изготовления биопротезов бычьего и свиного перикарда независимо от способа его химической обработки, в то время как обогащенная солями кальция и фосфора среда приводит к формированию массивных минеральных отложений. Кроме того, внутривенное введение КФБ не вызывало гипертрофии интимы брюшной аорты крыс [30], что также косвенно демонстрирует их неспособность индуцировать формирование очагов эктопической (в частности, сосудистой) кальцификации. Данные результаты подтвердили гипотезу о том, что формируемые эндогенно при перенасыщении крови ионами кальция и фосфора КФБ являются механизмом защиты от прямой эктопической кальцификации тканей, в том числе препятствуя патологической минерализации элементов системы кровообращения [29,30].…”

Diethyl citrate and sodium citrate reduce the cytotoxic effects of nanosized hydroxyapatite crystals on mouse vascular smooth muscle cells

“…9 Experiments in vitro and in vivo showed that calcium phosphate ions may act as an initial trigger of atherosclerosis via endothelial damage and further enhance local inflammation through the induction of pro-atherosclerotic cytokines and not by direct tissue calcification or functional changes in anti-calcification proteins. 10 In addition, calcium phosphate and HAp crystals exert a significant toxic effect on VSMCs that can lead to cell death, 11 and this toxicity is positively correlated with crystal concentration and acting time. 12,13 VSMC death can lead to a series of consequences, including inflammation by factors produced from apoptotic and necrotic cells and further promotion to calcification through the generation of nucleation sites on dead cells.…”