Application and Structural Analysis of Triazole‐Bridged Disulfide Mimetics in Cyclic Peptides

Abstract

Ruthenium‐catalysed azide–alkyne cycloaddition (RuAAC) provides access to 1,5‐disubstituted 1,2,3‐triazole motifs in peptide engineering applications. However, investigation of this motif as a disulfide mimetic in cyclic peptides has been limited, and the structural consequences remain to be studied. We report synthetic strategies to install various triazole linkages into cyclic peptides through backbone cyclisation and RuAAC cross‐linking reactions. These linkages were evaluated in four serine protease inhibitors based on sunflower trypsin inhibitor‐1. NMR and X‐ray crystallography revealed exceptional consensus of bridging distance and backbone conformations (RMSD<0.5 Å) of the triazole linkages compared to the parent disulfide molecules. The triazole‐bridged peptides also displayed superior half‐lives in liver S9 stability assays compared to disulfide‐bridged peptides. This work establishes a foundation for the application of 1,5‐disubstituted 1,2,3‐triazoles as disulfide mimetics.

Rational Design of a Dual-Targeting Natural Toxin-Like Bicyclic Peptide for Selective Bioenergetic Blockage in Cancer Cells

“…The most established all-hydrocarbon cross-link at positions i , i + 4, or i , i + 7 through ring-closing metathesis (RCM) endows peptides with enhanced target binding affinity, cell permeability, and proteolytic stability . Various conformational constraints have also been reported so far, including disulfide, lactam, thioether, perfluoroaryl, and triazole cross-links with distinct physicochemical properties. − In addition to the mimicry approach, molecular grafting of bioactive peptide motif into natural mini-protein scaffolds has proven to be another successful strategy for developing peptide-based therapeutic agents. Natural toxins such as apamin and conotoxins provide excellent structural frameworks featured in a highly constrained loop-helix structure. , These scaffolds possess extraordinary conformational and proteolytic stability.…”

Molekuláris felismerés vizsgálata fehérje - peptid komplexek körében

“…Ennek fontos szerepét mutatja, hogy a diszulfidhíd nélküli variánsok csökkent inhibíciós hatással és proteolitikus stabilitással bírnak (33). A diszulfidhidat tartalmazó peptidek biológiai alkalmazhatóságát megnehezíti a diszulfidhíd redukálhatósága, melynek hatására a peptid elveszheti biológiailag aktív konformációját (146). Ennek megoldására számos diszulfidhíd mimetikumot fejlesztettek ki, 4.2. ábra -A vizsgált MASP-1 és MASP-2 inhibitorok szekvenciája és sematikus szerkezete.…”

“…Ennek megoldására számos diszulfidhíd mimetikumot fejlesztettek ki, 4.2. ábra -A vizsgált MASP-1 és MASP-2 inhibitorok szekvenciája és sematikus szerkezete. (42) melyek alkalmazhatóságát az SFTI és más modellként alkalmazható peptidek esetén is tesztelték (39,(146)(147)(148). A tapasztalatok szerint nincs olyan diszulfidhíd mimetikum, mely általánosan alkalmazható lenne diszulfidhidak kiváltására bármely peptid esetén, a megfelelő linker kiválasztásához többféle szintetikus eljárás kipróbálása is szükséges lehet (147).…”