Apratoxin D, a Potent Cytotoxic Cyclodepsipeptide from Papua New Guinea Collections of the Marine Cyanobacteria <i>Lyngbya majuscula</i> and <i>Lyngbya sordida</i>

Gutiérrez, Marcelino; Suyama, Takashi; Engene, Niclas; Wingerd, Joshua S.; Matainaho, Teatulohi; Gerwick, William H.

doi:10.1021/np800121a

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“…Whereas structure-based approaches led to their target identification, for other natural products the target is less obvious, necessitating extensive mechanistic studies on the cellular and molecular level to rationalize the biological activity. Recent examples are the apratoxins (Luesch et al, 2001(Luesch et al, , 2002Gutiérrez et al, 2008;Matthew et al, 2008), a class of cytotoxic natural products that we (H.L.) originally isolated from a marine cyanobacterium from Micronesia (Luesch et al, 2001).…”

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confidence: 99%

Apratoxin A Reversibly Inhibits the Secretory Pathway by Preventing Cotranslational Translocation

Law²,

2009

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Apratoxin A is a potent cytotoxic marine natural product that rapidly inhibits signal transducer and activator of transcription (STAT) 3 phosphorylation by an undefined mechanism. We have used biochemical and proteomics approaches to illuminate upstream molecular events. Apratoxin A inhibits Janus kinase (JAK)/STAT signaling through rapid down-regulation of interleukin 6 signal transducer (gp130). Apratoxin A also depletes cancer cells of several cancer-associated receptor tyrosine kinases by preventing their N-glycosylation, leading to their rapid proteasomal degradation. A proteomics approach revealed that several proteins in the endoplasmic reticulum, the site of N-glycoprotein synthesis, are down-regulated upon apratoxin A exposure. Using in vitro cell free systems, we demonstrated that apratoxin A prevents cotranslational translocation of proteins destined for the secretory pathway. This process is reversible in living cells. Our study indicates that apratoxins are new tools to study the secretory pathway and raises the possibility that inhibition of cotranslational translocation may be exploited for anticancer drug development.

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confidence: 99%

Apratoxin A Reversibly Inhibits the Secretory Pathway by Preventing Cotranslational Translocation

Law²,

2009

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“…通过比对分析, apratoxin A 的构效关系(图 4)也可从中窥得一斑 [18,19] . [3] 0.36 [3] 1.4 [20] 10 [20] /2.2 [7] /190 [9] 10 [20] 5.97 [21] /1.21 [18] 2.5 [19] 70 21.3 [22] 10.8 [22] 71 1.0 [22] 0.73 [22] 72 2.6 [23] 73 21 [20] 72 [20] 59 [20] 184 [21] 74 4.92 [21] 2 [18] 75 14 [18] 76 3.4 [19] 77 89.9 [19] 78 37.6 [22] 85.1 [22] 41 [20] 121 [20] 160 [20] 79 9.7 [7] /380 [9] 80 920 [7] 81 ＞10000 [7] 82 ＞10000 [7] 83 1.14 [21] 84 258 [21] 85 1.58 [21] 86 373 [21] 87 4.15 [21] 88 1700 [21] 89 28000 [9] 90 450 [9] 91 2100 [9] 92 1700 [9] 93 80 [9] 94 350 [9] 95 30 [9] 3...…”

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

Research Progress of Apratoxin A：A Marine Cyclicdepsipeptide with Significant Anti-cancer Activity

Zhang¹,

Liu²,

Yin³

et al. 2014

Chin. J. Org. Chem.

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“…Recentemente, os novos lipídeos serinolamida A e propenediester, foram isolados a partir das espécies Lyngbya majuscula (coletada em Papua Nova Guiné) e Oscillatoria sp. (encontrada no Panamá), sendo a serinolamida A o representante mais atual dentre canabinomiméticos derivados de origem marinha (17).…”

Section: Bioprospecção a Partir Dos Oceanos: Conectando A Descoberta unclassified

Bioprospecção a partir dos oceanos: conectando a descoberta de novos fármacos aos produtos naturais marinhos

2012

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onsiderando o mercado farmacêutico mundial, os produtos naturais são, e provavelmente continuarão sendo, a fonte mais importante de novas substâncias bioativas. Novos nichos e interações ecoló-gicas ganharam importância nas últimas décadas, como alvos alternativos para a pesquisa de produtos naturais. Deste modo, após bilhões de anos de evolução, a natureza contempla uma enorme diversidade de organismos terrestres e marinhos. No que diz respeito ao nosso planeta, estima-se que existam cerca de 30 milhões de insetos, 1,5 milhão de algas, 1,5 milhão de fungos, 1 milhão de animais, além da existência de mais de 400 mil espécies de plantas. Ainda, grande parte dessa riqueza natural é oriunda dos oceanos, que representam a maior concentração de vida no planeta, cobrindo 70,8% da superfície da Terra. Estima-se que a profundidade média dos oceanos seja de aproximadamente 3.700m, o que confere a essa comunidade gigantesca uma complexa e eficiente conectividade entre os organismos presentes em um mesmo ambiente (1-3) (Figura 1).O ecossistema marinho representa 95% da biosfera e, dos 31 filos animais conhecidos, 12 são exclusivamente marinhos e nunca foram encontrados além dos oceanos. Os ecossistemas forneceram produtos naturais notáveis, os quais foram utilizados diretamente ou após modificações químicas, para o desenvolvimento de novos medicamentos (1). Todavia, o potencial farmacêutico do ambiente marinho, em grande parte foi negligenciado até meados do sécu-lo passado e, até o presente momento, a biodiversidade encontrada nesse ambiente ainda permanece em grande parte inexplorada e subutilizada (1-3). A investigação dessa biodiversidade marinha agregada à biotecnologia deverá contribuir significativamente na solução de questões da saúde humana, desde que haja uma estrutura adequada para essa área de pesquisa, investimento financeiro e apoio político (1-2).Apesar das variações relativas à definição do que são produtos naturais, estes se destacam como fonte e inspiração para aproximadamente 25 a 50% dos fármacos atualmente comercializados, levando, assim, os produtos naturais a serem considerados por uma grande parcela da comunidade científica como alicerce da indústria farmacêutica. Entretanto, o que define o termo "produto natural"? Produtos naturais são substâncias frequentemente constituídas por estruturas químicas complexas e com uma orientação espacial bem definida. Estes produtos naturais, também denominados metabólitos secundários, são característicos e até mesmo únicos para determinados grupos específicos de organismos, e são sintetizados para interagir com eficácia com seus alvos biológicos, o que os torna atrativos para a descoberta de novos fármacos (4).Nos últimos 50 anos, aproximadamente 25 mil produtos naturais foram descritos a partir da flora e fauna marinha (Fig. 2) (5), explicando a crescente participação destes no mercado farmacêutico. Como exemplo, podemos citar a aprovação do medicamento Yondelis, para uso no tratamento do câncer, cujo fármaco, o alcalóide trabectedina, foi obtido a partir de ascí...

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Apratoxin D, a Potent Cytotoxic Cyclodepsipeptide from Papua New Guinea Collections of the Marine Cyanobacteria Lyngbya majuscula and Lyngbya sordida

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Apratoxin A Reversibly Inhibits the Secretory Pathway by Preventing Cotranslational Translocation

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Bioprospecção a partir dos oceanos: conectando a descoberta de novos fármacos aos produtos naturais marinhos

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