Atropisomerie als Herausforderung in der Medikamentenentwicklung

Abstract

In der modernen pharmazeutischen Industrie spielt das Thema Chiralität eine wichtige Rolle: Seit langem ist bekannt, dass die Enantiomere einer Substanz ganz verschiedene biologische Aktivitäten, pharmakokinetische Eigenschaften und Toxizitäten besitzen können.[1] Die Fälle von Thalidomid [2] und Perhexilin [3] belegen eindrucksvoll die Bedeutung der Stereochemie bei der Medikamentenentwicklung. Aufsichtsämter wie die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) führen an, dass chirale Wirkstoffe bei höherer Sicherheit und/oder Wirksamkeit bevorzugt als einzelne Enantiomere entwickelt werden.[4] Allerdings gibt es auch Wirkstoffe, bei denen die Enantiomerenmischung ein akzeptables toxikologisches Profil hat (z. B. Ibuprofen, das als Racemat verkauft wird).[5] Diesen Richtlinien zufolge, und weil das einzelne Enantiomer meist mit einer höheren biologischen Aktivität ausgestattet ist, kamen zwischen 2004 und 2006 tatsächlich 65 % aller Medikamente als einzelne Enantiomere auf den Markt. Dies liegt vor allem an Fortschritten auf dem Gebiet der asymmetrischen Synthese und an verbesserten Racematspaltungsverfahren.[6] Nur 7 % der Substanzen waren Racemate oder Diastereomerenmischungen. [5] In diesem Kurzaufsatz wollen wir uns mit einer bisher größtenteils übersehenen Quelle von Chiralität bei Wirkstoffen beschäftigen, der Atropisomerie, [7] und ihre Bedeutung für die pharmazeutische Anwendung diskutieren. Atropisomere sind Konformere, die sich aufgrund von sterischer oder elektronischer Hinderung hinreichend langsam ineinander umwandeln (definitionsgemäß mit einer Halbwertszeit über 1000 s) und somit isoliert werden können. [7,8]

Practical Organocatalytic Synthesis of Functionalized Non‐C2‐Symmetrical Atropisomeric Biaryls

“…[2] During the past two decades, both C 2 - and non-C 2 -symmetrical axially chiral biaryl compounds [1a-c] (e.g., BINAP, BINOL, BINAM, NOBIN and their derivatives, Figure 1) have played key roles as ligands for transition-metals in the development of catalytic enantioselective transformations. [3] Functionalized biaryls have also been referred to as “ privileged chiral catalysts ”, a term that was coined by Jacobsen, [3j] because these ligands result in good enantioselectivity over many different (i.e., mechanistically unrelated) reactions.…”

Atroposelective Organocatalysis

“…Many naturally occurring compounds contain biaryl rings that cannot freely rotate and their stable atropoisomeric conformation controls their biological and functional properties. [2] Several biologically active compounds that contain a single atropoisomer in their structure have been characterized, including (+)-gossypol (1), (À)-steganone (2), and vancomycin (3; Figure 1) to name just a few. Atropoisomers are also a key element for the design of effective chiral catalysts wherein the atropoisomer is the structural element essential for transmission of chiral information by the catalytic metal complex.…”

Catalytic Atropenantioselective Heteroannulation between Isocyanoacetates and Alkynyl Ketones: Synthesis of Enantioenriched Axially Chiral 3‐Arylpyrroles

“…The axially chiral biaryl motif is found in many important natural products [1] and drugs, [2] and is aprivileged structure in ligand and catalyst design. [3] Not surprisingly,t he development of catalytic enantioselective synthesis of chiral biaryls has attracted attention of chemists for many years.…”