Atroposelective Total Synthesis of Darobactin A

Abstract

A concise, modular synthesis of the novel antibiotic darobactin A is disclosed. The synthesis successfully forges the hallmark strained macrocyclic ring systems in a sequential fashion. Key transformations include two atroposelective Larock-based macrocyclizations, one of which proceeds with exquisite regioselectivity despite bearing an unprotected alkyne. The synthesis is designed with medicinal chemistry considerations in mind, appending key portions of the molecule at a late stage. Requisite unnatural amino acid building blocks are easily prepared in an enantiopure form using C−H activation and decarboxylative crosscoupling tactics.

Fighting antibiotic resistance—strategies and (pre)clinical developments to find new antibacterials

“…The darobactin scaffold targets the outer membrane protein BamA (Kaur et al , 2021), which is the central component of the β‐barrel assembly machinery responsible for the folding and incorporation of outer membrane proteins and, therefore, membrane integrity (Konovalova et al , 2017; Ritzmann et al , 2022). Given the intriguing MoA, the in vitro bioactivity and in vivo efficacy, numerous derivatives were generated by both total synthesis (preprint: Lin et al , 2022; preprint: Nesic et al , 2022) and heterologous expression (Böhringer et al , 2021; Groß et al , 2021a; Seyfert et al , 2022). The lead optimisation phase is ongoing and will hopefully result in a preclinical candidate.…”

Darobactine mit Überlegener Antibiotischer Aktivität Generiert durch Strukturgeleitetes Kryo‐EM‐Biosynthese‐Design**

“…Alternativ könnten auch die kürzlich veröffentlichten Totalsynthesen für DA anwendbar sein, die jedoch derzeit ebenfalls unter Ausbeuteproblemen leiden. [18,17] Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unser SAR-Ansatz strukturelles Wissen über die MoB der Darobactine lieferte und zu neuen Derivaten mit einer bis zu 32-fach höheren Aktivität gegen CRAB führte, verglichen mit dem potentesten bekannten Derivat D9. [19] Das neue Derivat D22 erwies sich in seiner Aktivität gegen bestimmte Gramnegative Krankheitserreger als vergleichbar mit klinisch verwendeten Antibiotika.…”

“…Ein Wechsel des heterologen Produzenten zu einem Gram‐positiven Stamm wie Bacillus subtilis , der erfolgreich in industriellen Fermentationen eingesetzt wird, könnte höhere Darobactin‐Titer ermöglichen. Alternativ könnten auch die kürzlich veröffentlichten Totalsynthesen für DA anwendbar sein, die jedoch derzeit ebenfalls unter Ausbeuteproblemen leiden [18, 17] …”

Synthesis of Ribosomally Synthesized and Post-Translationally Modified Peptides Containing C–C Cross-Links

“…There have been two syntheses of darobactin A to date from the Sarlah and Baran groups. , Both syntheses shared the same macrocyclization strategy, in which Larock indole synthesis was used to cyclize sufficiently complex alkyne intermediates. Despite this shared strategy, each group approached the synthesis of the C–C cross-link and the ether cross-link in unique ways.…”

“…Baran and co-workers began their synthesis with pyroglutamide 59 (Scheme 12). 26 The well-precedented 8-aminoquinoline-directed arylation was used to forge the C−C crosslink in 51% yield. In four steps, pyroglutamide was converted to linear fragment 61, which was set up for Larock indole synthesis.…”