Az 1-es típusú diabetes genetikája: jelen és jövő

Abstract

Az elmúlt évtizedek genetikai kutatásának nagy része a gyakori betegségekre irányult, így jelentős eredmények szü-lettek az 1-es típusú diabetes genetikai hátterének feltérképezésében is. A klasszikus kapcsoltsági vizsgálatok és a modern, genomszintű asszociációs vizsgálatok felhasználásával igazolták, hogy a genetikai faktorok jelentik a béta-sejt elleni autoimmunitás primer kockázati tényezőit, míg a betegségirányú progressziót feltehetőleg a genetikai ténye-zők, az epigenetikai módosulások génexpresszióra gyakorolt hatása és a környezeti hatások együttesen váltják ki. Az új rendszerbiológiai koncepció pedig a teljes genomszűrés, a finom térképezés és a génexpressziós vizsgálatok adatai alapján alkotott biológiai hálózatok révén segíthet az immunmediált béta-sejt-pusztulás alapjául szolgáló mechanizmusokat megérteni, és ezáltal célzott prevenciós és terápiás stratégiákat kifejleszteni. Ebben a cikkben összefoglaljuk a béta-sejt elleni autoimmunitást elindító (azaz az etiológiát meghatározó) genetikai faktorokra és az autoantitesttel bíró egyénben a klinikai progresszióért (azaz a patogenezisért) felelős genetikai és epigenetikai tényezőkre vonatkozó legújabb kutatási eredményeket. Orv Hetil 2017; 158(44): 1731-1740.Kulcsszavak: 1-es típusú diabetes, genetikai faktorok, epigenetikai tényezők, patogenezis, rendszerbiológia Genetics of type 1 diabetes: present and futureOver the past decades the majority of genetic research focused on common diseases, and remarkable results were obtained for exploring the genetic background of type 1 diabetes. The classic linkage analyses and the modern genome-wide association studies demonstrated that the genetic background is the primary risk factor for beta-cell autoimmunity while the progression to clinical onset could be triggered by the genetic factors, epigenetic modifications of gene expression and environmental factors together. The new system biology concept can help to understand the mechanisms underlying the immune-mediated beta-cell destruction by generating networks based on data from whole genome scans, fine mapping and gene expression studies to develop targeted prevention and therapeutic strategies. In this paper, we discuss the present understanding of genetic factors which could initiate beta-cell autoimmunity (i.e. define the aetiology) and the genetic and epigenetic factors which might contribute to the progression to clinical disease in individuals with autoantibodies (i.e. define the pathogenesis). Rövidítések ASP analysis = (affected sib pair analysis) beteg testvérpár vizsgálata; CNV = (copy number variation) kópiaszám-variáció; DNA/DNS = (deoxyribonucleic acid) dezoxiribonukleinsav; GADA = (glutamic acid decarboxylase autoantibody) glutaminsav-dekarboxiláz elleni autoantitest; GWAS = (genomewide association study) genomszintű asszociációs vizsgálat; HIP = (hybrid insulin peptide) hibrid inzulinpeptid; HLA = (human leukocyte antigen) humán leukocyta-antigén; IAA = (insulin autoantibody) inzulin elleni autoantitest; IA-2A =

Chromogranina A i jej rola w patogenezie cukrzycy

“…T1DM accounts for the majority of young-onset diabetes cases and shows family aggregation, indicating a genetic background. Result from the study of the Type 1 Diabetes Genetics Consortium showed that human leukocyte antigen (HLA) genes represent almost 50% of the familial risk for developing T1DM, from which HLA class II DR and DQ alleles are the most specific [9,10]. Recent results suggest that some environmental factors (for example maternal factors, viral infections, and toxic substances) in genetically predisposed subjects may also play a role in the development of T1DM [9].…”

Az elhízás, a 2-es típusú diabetes és a daganatok közötti genetikai összefüggések egy perspektívája

“…A GWA-vizsgálatok előtti korszakban a cukorbetegség kandidáns génjeire fókuszáló FBL-vizsgálatokkal csupán néhány gén patofiziológiai szerepét sikerült igazolni. Ezeknek a géneknek elsősorban a mendeli autoszomális domináns öröklésmenetet és kifejezett családi halmozódást mutató, általában fiatalkori kezdetű, primer β-sejtdiszfunkcióval járó, nem inzulindependens, a BMI nagyságát jelentősen nem befolyásoló, ritka (az összes diabetes mellitus 1-2%-át kitevő) monogénes betegségformák (például MODY) meghatározásában tulajdonítottak jelentőséget [33]. 2006 előtt a "klasszikus" 2-es típusú cukorbetegségre hajlamosító gének közül csupán a KCNJ11 és a PPARG lókuszokat sikerült azonosítani [34].…”

Környezeti hatások a gyermekkori kezdetű, 1-es típusú diabetes epidemiológiai változásainak hátterében

“…Az ábra a [6] referencia felhasználásával készült ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY Az 1-es típusú diabetesszel kapcsolatos etiológiai kutatások -az autoimmun hajlamot kialakító genetikai háttér mellett -évtizedek óta elsősorban a feltehetőleg betegségirányú progressziót kiváltó környezeti faktorokra fókuszálnak [8]. A számos feltételezett kockázati tényező közül a kezdeti vizsgálatok jórészt a lehetséges vírusinfekciókra és a táplálkozási faktorokra (anyatejes vs. tehéntejalapú táplálás) vonatkoztak.…”