Base-Functionalized Carbocyclic Nucleosides: Design, Synthesis, and Mechanism of Antiviral Activity

Nair, Vasu; Zhang, Fan; Ma, Xiaohui; Bonsu, Eric

doi:10.1080/15257770903044465

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“…O 6 -Alkylated dGTP derivatives were synthesized starting from commercially available 2'-deoxyguanosine,w hich was acetylated and subsequently chlorinated at the 6-position by known procedures (see Figure S2 in the Supporting Information). [20] Thedifferent alkoxy groups were introduced in position 6by the reaction of 22 with the respective sodium alkoxide solutions.T he obtained nucleosides 23 a-c were converted into the corresponding 2'-deoxynucleoside-5'-triphosphates ( Figure S2). [21,22] ThepotencyofO 6 -methyl-, O 6 -ethyl-, O 6 -propyl-, and O 6isopropyl-dGTP towards diverging incorporation efficiencies opposite Ca nd 5mC was further investigated.…”

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Modified Nucleotides for Discrimination between Cytosine and the Epigenetic Marker 5‐Methylcytosine

2016

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Abstract5‐Methyl‐2′‐deoxycytosine, the most common epigenetic marker of DNA in eukaryotic cells, plays a key role in gene regulation and affects various cellular processes such as development and carcinogenesis. Therefore, the detection of 5mC can serve as an important biomarker for diagnostics. Here we describe that modified dGTP analogues as well as modified primers are able to sense the presence or absence of a single methylation of C, even though this modification does not interfere directly with Watson–Crick nucleobase pairing. By screening several modified nucleotide scaffolds, O6‐modified 2′‐deoxyguanosine analogues were identified as discriminating between C and 5mC. These modified nucleotides might find application in site‐specific 5mC detection, for example, through real‐time PCR approaches.

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Modified Nucleotides for Discrimination between Cytosine and the Epigenetic Marker 5‐Methylcytosine

2016

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“…This chiral building block was used because of its versatility in the synthesis of other carbocyclic nucleosides [20]. Synthesis of the key intermediate, (5) from 4 involved the following transformations: hydroxylation of 4 through treatment with osmium tetroxide in the presence of N-methylmorpholine-N-oxide (NMO), which resulted in hydroxylation from the α-face, as previously reported [16,[21][22][23]; protection of the diol and the lactam NH groups; reductive cleavage of the lactam and protection of the resulting alcohol; and selective aqueous hydrolysis of the NH protecting group [16]. It is relevant to note that the use of tert-butyldimethylsilyl ether (TBDMS) for protection of the 5'-hydroxyl group proved less successful, as the eventual deprotection step became problematic because of the poor water solubility of the TBDMS-protected compound.…”

Section: Resultsmentioning

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“…in acetonitrile (5 mL) was added a solution of amine 5 [16,23] (0.6 g, 1.81 mmol) in acetonitrile (10 mL) and the mixture was refluxed at 90 °C for 15 min. The reaction mixture was concentrated to dryness, and the residue was purified by silica gel column chromatography using chloroform/methanol (98:2) as eluent to give the imidazole intermediate (0.423 g, 63.3%).…”

Section: (1s2r3r5r)-3-(acetoxymethyl)-5-(5-amino-4-carbamoyl-1h-immentioning

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“…In this report, we provide a methodology for the synthesis of 1-((1R,2S,3R,4R)-2,3-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)cyclopentyl)-5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide (3), the heretofore unknown carbocyclic analog of bredinin. The methodology described should have generality for the synthesis of other carbocyclic analogs and derivatives of this biologically interesting compound [15][16][17][18][19]. Scheme 1.…”

Section: Introductionmentioning

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Synthesis of a Novel Carbocyclic Analog of Bredinin

Nair

Zhang

2013

Molecules

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Abstract:The natural nucleoside antibiotic, bredinin, exhibits antiviral and other biological activities. While various nucleosides related to bredinin have been synthesized, its carbocyclic analog has remained unknown. Synthesis of this heretofore unknown analog of bredinin is described. The key precursor, (3aS,4R,6R,6aR)-6-((methoxymethoxy)methyl)-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-amine (5), was prepared from the commercially available compound, (1R,4S)-2-azabicyclo[2.2.1] hept-5-en-3-one (4). Our initial approach used intermediate 6, derived in three transformations from 5, for the key photolytic step to produce the desired ring-opened precursor to the target compound. This photochemical transformation was unsuccessful. However, an appropriately protected and related precursor was synthesized from 5 through the following side-chain functional group transformations: elaboration of the amino group through malonyl ester formation, oximation at the central carbon, conversion of ester to amide and catalytic reduction of the oxime group. This precursor, on treatment with triethylorthoformate and catalytic acetic acid in ethanol, underwent cyclization to produce the desired 4-carbamoyl-imidazolium-5-olate ring. Deprotection of the latter product proceeded smoothly to give the carbocyclic analog of bredinin. This target molecule exhibits antiviral activity, albeit low, against a number of RNA viruses. Further biological evaluations are in progress.

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“…Die O 6 -alkylierten dGTP-Derivate wurden ausgehend von kommerziell erhältlichem 2'-Desoxyguanosin synthetisiert, das nach bekannten Vorschriften acetyliert und darauffolgend in 6-Position chloriert wurde (Abbildung S2). [20] Die verschiedenen Alkoxygruppen wurden durch die Reaktion von 22 mit den jeweiligen Natriumalkoholaten in Position 6e ingeführt. Die somit erhaltenen Nukleoside 23 a-c wurden in die entsprechenden dNTPs über-führt (Abbildung S2).…”

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Modifizierte Nukleotide für die Diskriminierung zwischen Cytosin und dem epigenetischen Marker 5‐Methylcytosin

2016

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5-Methyl-2'-desoxycytosin, der häufigste epigenetische DNA-Marker in eukaryotischen Zellen, spielt eine Schlüsselrolle in der Genregulierung und beeinflusst somit zahlreiche zelluläre Prozesse,w ie Entwicklung und Karzinogenese [1,2] und Genexpression [3] sowie die Entstehung verschiedener Krankheiten.[4] Es wurde häufig beobachtet, dass Gene abgeschaltet sind, [3] wenn CpG-Dinukleotide in den zugehçrigen Promotoren erhçhte Niveaus an 5mC aufweisen;d ementsprechend ist 5mC dafür bekannt, die Gentranskription zu regulieren und somit die Karzinogenese zu beeinflussen.[5] Das Ausmaß der epigenetischen Methylierung muss im eukaryotischen Genom präzise reguliert sein, da ¾nderungen im Methylierungsmuster zu schwerwiegenden genetischen Fehlfunktionen führen kçnnen. [6] Die Detektion des Auftretens und der Verteilung von 5mC im Genom kann daher ein wichtiger Biomarker für die Diagnostik und Therapie von Krankheiten sein.[7] Dies erfordert effiziente Strategien für die Detektion von 5mC. Verschiedene Konzepte zur Diskriminierung zwischen Cytosin (C) und 5mC wurden bereits beschrieben und beruhen auf Endonukleaseverdau, [8] Affinitätsanreicherung, [9] Nanoporensequenzierung [10] oder verschiedenen chemischen Eigenschaften bezüglich Redox-Reaktivität [11] oder selektiver Desaminierung von Cdurch Natriumbisulfit. [12] Bisulfitsequenzierung wurde zur Routinemethode für die Detektion von 5mC mit Einzelnukleotidauflçsung.[13] Diese Methode beruht auf der selektiven, Bisulfit-vermittelten Desaminierung von Cz uU racil (U) in der Gegenwart von 5mC,d as durch eine langsamere Desaminierung unbeeinflusst bleibt.[14] Die Positionen der epigenetischen Marker kçnnen durch Vergleich der Ergebnisse konventioneller Sequenzierungsmethoden vor und nach Bisulfitbehandlung bestimmt werden, da Ca ls Thymin (T) sequenziert wird, wäh-rend 5mC als Cg elesen wird. [15] Die Bisulfitsequenzierung kann zwar für die genomweite 5mC-Detektion verwendet werden, hat jedoch einige Nachteile.D av iele Schritte für die beiden Sequenzierläufe benç-tigt werden, ist die Methode zeitaufwändig und anfällig für Kontaminationen.[16] Zusätzlich sind die Bedingungen wäh-rend der Bisulfitbehandlung harsch und zerstçren ca. 95 % der genomischen DNA, weshalb große Mengen an DNA bençtigt werden.[17] Des Weiteren kann die Desaminierung von Cz u5 mC nach der Bisulfitbehandlung unvollständig sein, was zu einem fehleranfälligen Ergebnis führt. [18] Nukleotide,die in der Lage sind, zwischen Cund 5mC zu diskriminieren, wären hochinteressant für die Entwicklung neuer Ansätze zur positionsspezifischen Detektion von 5mC. Dies ist jedoch anspruchsvoll, da die Methylierung der C5-Position von Cytosin die Watson-Crick-Basenpaarung nicht direkt beeinflusst. Wirz eigen hier eine Klasse modifizierter Nukleotide,d ie in von DNA-Polymerasen katalysierten Reaktionen für die Diskriminierung zwischen Cu nd 5mC genutzt werden kçnnen. Dafür haben wir verschiedene Purinbasierte 2'-Desoxynukleotide bezüglich ihrer Fähigkeit untersucht, 5mC mittels divergierender Effizienzen für ein...

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Base-Functionalized Carbocyclic Nucleosides: Design, Synthesis, and Mechanism of Antiviral Activity

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Modifizierte Nukleotide für die Diskriminierung zwischen Cytosin und dem epigenetischen Marker 5‐Methylcytosin

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