Beam‐Search zum automatisierten Entwurf und Scoring neuer ROR‐Liganden mithilfe maschineller Intelligenz**

Abstract

Chemische Sprachmodelle ermöglichen ein De‐novo‐Wirkstoff‐Design ohne explizite chemische Konstruktionsregeln. Während solche Modelle angewendet wurden, um neuartige Verbindungen mit angestrebter biologischer Aktivität zu generieren, bleibt die tatsächliche Priorisierung und Auswahl der vielversprechendsten Molekülentwürfe (“Designs”) eine Herausforderung. Wir haben hier die von chemischen Sprachmodellen gelernten Wahrscheinlichkeiten mithilfe des Beam‐Search‐Algorithmus als Modell‐intrinsische Technik für das Moleküldesign und die Bewertung der Designs (“Scoring”) genutzt. Die prospektive Anwendung dieser Methode führte zu neuartigen inversen Agonisten der Retinoid‐related‐Orphan‐Rezeptoren (RORs). Jedes Design war in drei Reaktionsschritten synthetisierbar und zeigte eine niedrig‐mikromolare bis nanomolare Potenz gegenüber RORγ. Als Modell‐intrinsische Technik eliminiert das Beam‐Search‐Sampling die strikte Notwendigkeit externer Molekül‐Scoring‐Funktionen und erweitert damit die Anwendbarkeit generativer künstlicher Intelligenz in der datengetriebenen Wirkstoffforschung.

Screening of Chelidonium majus isoquinoline alkaloids reveals berberine and chelidonine as selective ligands for the nuclear receptors RORβ and HNF4α, respectively

“…For the hybrid reporter gene assays, the previously reported Gal4‐fusion receptor plasmids pFA‐CMV‐THRα‐LBD, [ 46 ] pFA‐CMV‐THRβ‐LBD, [ 46 ] pFA‐CMV‐hRARα‐LBD, [ 47 ] pFA‐CMV‐hRARβ‐LBD, [ 47 ] pFA‐CMV‐hRARγ‐LBD, [ 47 ] pFA‐CMV‐hPPARα‐LBD, [ 48 ] pFA‐CMV‐hPPARδ‐LBD, [ 48 ] pFA‐CMV‐hPPARγ‐LBD, [ 48 ] pFA‐CMV‐hRORα‐LBD, [ 49 ] pFA‐CMV‐hRORβ‐LBD, [ 49 ] pFA‐CMV‐hRORγ‐LBD, [ 49 ] pFA‐CMV‐hVDR‐LBD, [ 47 ] pFA‐CMV‐hPXR‐LBD, [ 47 ] pFA‐CMV‐hCAR‐LBD, [ 47 ] pFA‐CMV‐hLXRα‐LBD, [ 50 ] pFA‐CMV‐hLXRβ‐LBD, [ 50 ] pFA‐CMV‐hFXR‐LBD, [ 51 ] pFA‐CMV‐hHNF4α‐LBD, [ 23 ] pFA‐CMV‐hRXRα‐LBD, [ 47 ] pFA‐CMV‐hRXRβ‐LBD, [ 47 ] pFA‐CMV‐hRXRγ‐LBD, [ 47 ] pFA‐CMV‐hTLX‐LBD, [ 52 ] pFA‐CMV‐hNur77‐LBD, [ 53 ] pFA‐CMV‐hNurr1‐LBD, [ 53 ] pFA‐CMV‐hNOR1‐LBD, [ 53 ] pFA‐CMV‐hLRH1‐LBD, [ 54 ] and pFA‐CMV‐hSF1‐LBD coding for the hinge region and LBD of the canonical isoform of the respective nuclear receptor were used. pFR‐Luc (Stratagene) was used as reporter plasmid and pRL‐SV40 (Promega) was used in all assays for normalization of transfection efficiency and cell growth.…”

Development of Light‐Activated LXR Agonists

“…Plasmids : The Gal4‐fusion receptor plasmids pFA‐CMV‐hLXRα‐LBD, pFA‐CMV‐hLXRβ‐LBD, pFA‐CMV‐hFXR‐LBD, pFA‐CMV‐hRORα‐LBD, pFA‐CMV‐hRORβ‐LBD, pFA‐CMV‐hRORγ‐LBD, pFA‐CMV‐hCAR‐LBD, and pFA‐CMV‐hRXRα‐LBD coding for the hinge region and the ligand binding domain of the canonical isoform of the respective nuclear receptor have been reported previously [26–29] . pFR‐Luc (Stratagene, La Jolla, CA) was used as the reporter plasmid and pRL‐SV40 (Promega, Madison, WI) for normalization of transfection efficiency and cell growth.…”