Bestimmung der α-Folsäurerezeptor-Expression in Ovarialkarzinomen und normalen Ovarien.

Markert, S.; Klar, Maximilian; Lassmann, S.; Kratz, F; Hasenburg, A.

doi:10.1055/s-2006-952838

“…Furthermore, the colloidal nature of these polymersomes was intended to bestow drug carriers with suitable properties for passive localization in tumor tissues by the enhanced permeability and retention (EPR) effect. The synthetic route also enabled the resulting copolymers to be tagged easily with folic acid groups, which would be surface-displayed upon self-assembly into polymersomes, and which might aid recognition and internalization by folate receptors overexpressed by several tumor cells. − …”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Triblock Copolymer Nanovesicles for pH-Responsive Targeted Delivery and Controlled Release of siRNA to Cancer Cells

Gallon

¹

,

Matini

²

,

Sasso

³

et al. 2015

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New pH-responsive polymersomes for active anticancer oligonucleotide delivery were prepared from triblock copolymers. The delivery systems were formed by two terminal hydrophilic blocks, PEG and polyglycerolmethacrylate (poly-GMA), and a central weakly basic block, polyimidazole-hexyl methacrylate (poly-ImHeMA), which can complex with oligonucleotides and control vesicle formation/disassembly via pH variations. Targeted polymersomes were prepared by mixing folate-derivatized and underivatized copolymers. At pH 5, ds-DNA was found to complex with the pH-responsive copolymers at a N/P molar ratio above ∼2:1, which assisted the encapsulation of ds-DNA in the polymersomes, while low association was observed at pH 7.4. Cytotoxicity studies performed on folate receptor overexpressing KB and B16-F10 cells and low folate receptor expressing MCF-7 cells showed high tolerance of the polymersomes at up to 3 mg/mL concentration. Studies performed with red blood cells showed that at pH 5.0 the polymersomes have endosomolytic properties. Cytofluorimetric studies showed a 5.5-fold higher uptake of ds-DNA loaded folate-functional polymersomes in KB cells compared to nontargeted polymersomes. In addition, ds-DNA was found to be localized both in the nucleus and in the cytosol. The incubation of luciferase transfected B16-F10 cells with targeted polymersomes loaded with luciferase and Hsp90 expression silencing siRNAs yielded 31 and 23% knockdown in target protein expression, respectively.

show abstract

“…Mirvetuximab-Soravtansin (MIRV): Bei der ASCO 2023 wurden die Daten der Phase-3-Studie MIRASOL zum Einsatz von MIRV bei NPG OC vorgestellt. MIRV ist das erste Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das gezielt an das Folatrezeptor-alpha (FRα) -Molekül bindet 100 101 , das von etwa 90% der OCe exprimiert wird 102 103 . Bis zu 35–40% der PROC weisen eine hohe FRα -Expression auf (≥75% der Tumorzellen sind positiv mit einer Intensität≥2+) 104 .…”

Section: Rezidivtherapieunclassified

Systemische Therapie der epithelialen serösen Ovarialkarzinome

Aivazova-Fuchs

2023

Deutsche Zeitschrift für Onkologie

1

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Zusammenfassung Hintergrund Ovarialkarzinom (OC) ist nach dem Brustkrebs (BC) die häufigste gynäkologische Malignität und die häufigste Todesursache bei gynäkologischem Krebs. Ca. 1 von 72 Frauen (F) erkrankt im Laufe ihres Lebens an OC. Ca. 75% der Fälle werden in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Epithelialtumore machen ca. 90% aller Ovarialtumoren (OT) aus. Der häufigste histologische Subtyp des epithelialen OCs ist serös. Ungefähr 90% der serösen Karzinome sind hochgradig (high-grade (HG)) und 10% niedriggradig (low-grade (LG)). Das Tumorstadium bei Erstdiagnose des OCs und die Therapiequalität sind die wichtigsten Prognosefaktoren. Die aktuelle Übersicht der systemischen Therapie (T) von serösen OCen in neoadjuvanten, adjuvanten, rezidivierenden und metastasierenden Settings, ausgenommen intraperitoneale hypertherme Chemotherapie (CT) (HIPEC), wird hier besprochen. Methode Selektive Literaturrecherche mit den Suchbegriffen „ovarian cancer“, „treatment“, „Overview of epithelial carcinoma of the ovary, fallopian tube, and peritoneum“, S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren (Version 5.1, 2022), ASCO Berichte 2023. Ergebnisse Die systemische T des OCs wird auf die neoadjuvante, adjuvante T des frühen und des fortgeschrittenen OCs, RezidivT und palliative T aufgeteilt. Bei Patientinnen (Pat.) mit frühem HG serösem OC (HGSOC) Stadium FIGO I–IIA, außer Stadium FIGO IA, G1 ist eine adjuvante platinhaltige CT indiziert. Bei fortgeschrittenem OC wird die Prognose der Pat. wesentlich durch das Ausmaß der Tumorreduktion bei der ersten Operation (OP) bestimmt. Pat. mit kompletter Tumorresektion haben ein signifikant längeres Überleben als Pat. mit Tumorrest am Ende der OP. Im Anschluss an die OP gilt die Kombinationstherapie aus Carboplatin (Carbo) und Paclitaxel (Pacli) über 6 Zyklen als Standard. Außerdem ist eine Erhaltungstherapie (ET) mit dem Angiogenese-Inhibitor Bevacizumab (Bev) ab FIGO Stadium IIIB und PARP-Inhibitoren (PARPi) wie Niraparib (Nira) alleine oder Olaparib (Ola) alleine oder in Kombination mit Bev je nach BRCA- und HRD-Status bei Pat. mit HGSOC ab FIGO Stadium III indiziert. In der Rezidivsituation wird zwischen platingeeignetem (PG) und nicht-platingeeignetem (NPG) Rezidiv (R) unterschieden. Bei PG R, nach Prüfung der OP-Indikation, wird eine platinhaltige KombinationsT, bestehend aus Carbo/pegiliertem liposomalem Doxorubicin (PLD), Carbo/Gemcitabin (Gem), Carbo/Pacli, empfohlen. Bei Pat. mit R eines HGSOCs nach Ansprechen auf eine platinhaltige RezidivT sollte eine ET mit einem PARPi Nira oder Ola bei fehlender Vortherapie mit PARPi angeboten werden. Außerdem besteht bei gutem Ansprechen auf die CT die Möglichkeit einer erneuten „PARPi nach PARPi“ ET mit Ola bei vorangegangener wirksamer PARPi-T nach Kostenübernahmezusage als Off-label use.Bei Pat. mit erstem PG R und ohne vorherige VEGFR-gerichtete T sind die Kombinationen (K) aus Carbo/Gem/Bev oder Carbo/Pacll/Bev mit anschließender ET mit Bev zugelassen. Bei NPG R, definiert als R<3 bis 6 Monate nach letzter platinhaltigen CT, bei keiner sinnvollen OP-Indikation, kommen Mono-CTen, wie Pacli, PLD, Topotecan (Topo), Gem ggf. in K mit Bev, außer PLD, falls keine anti-angiogene Vortherapie erfolgte, in Frage. Die in Deutschland noch nicht zugelassene T mit einem Antibody Drug Conugate (ADC) (Folat-Rezeptor-alfa Antagonisten) Mirvetuximab Soravtansin bei positivem FR-alpha Status wäre auch eine Option bei NPG R.Zur HIPEC liegen derzeit nur wenige Daten vor, daher kann diese T-Option außerhalb von klinischen Studien nicht empfohlen werden.Die low grade serösen OC (LGSOC) gelten als weniger chemosensibel. Bei bestehender Indikation wird in der Primärtherapie die K aus Carbo/Pacli mit anschließender endokriner Erhaltungstherapie (EnET) oder alleinige EnT bei Östrogenrezeptor (ER) positiven Tumoren eingesetzt. Für F mit LGSOC R können mögliche sekundäre zytoreduktive OP, CT (unter Verwendung von Standarddefinitionen für PG- oder NPG-Erkrankungen), EnT oder zielgerichtete Wirkstoffe (z. B. Trametinib oder Bev) durchgeführt werden. Diskussion Diese Übersichtsarbeit dient als Orientierung, den Patientinnen mit epithelialen serösen OCen eine stadiengerechte moderne T bei der Ersterkrankung und auch beim Rezidiv anbieten zu können. Die Ergebnisse internationaler Studien und Metaanalysen zur systemischen T sowie die aktuellen Empfehlungen der S3-Leitlinie und klinisch relevante ASCO-Ergebnisse von 2023 wurden in dieser Arbeit berücksichtigt. Durch die optimale T soll mittel- und langfristig die Mortalität der Pat. mit malignen OT gesenkt und die Lebensqualität (LQ) erhöht werden. Trotz Entwicklung eines umfangreichen, operativen Therapiekonzeptes und moderner medikamentöser T ist die Prognose im Verhältnis zu anderen Krebserkrankungen der Geschlechtsorgane eher schlecht. Das relative 5-Jahres-Überleben liegt derzeit bei ca. 43% über alle Stadien. Schlussfolgerung Eine optimale leitliniengerechte T verbessert das Überleben der Pat. signifikant und sollte somit als Standard eingesetzt werden, dabei sollten aber auch neue Entwicklungen und Therapiemöglichkeiten stets berücksichtigt werden.

show abstract

“…Firstly, this isoform has a limited physiological role in non-malignant tissues aer embryogenesis, while it is overexpressed in a variety of cancer types. [19][20][21][22] Moreover, FRa shows high affinity for non-physiological substrates, such as folic acid, compared with other folate transporters, enabling the development of folic acid nanoconjugates. In particular, folic acid has been intensively used for clinic applications, [23][24][25] and even though no folate-based NPs have entered the clinic for cancer therapy yet, examples of folate-conjugated nanovehicles have been published in literature in the last years.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%