Bicarbonate in cystic fibrosis

Kunzelmann, Karl; Schreiber, Rainer; Hadorn, H

doi:10.1016/j.jcf.2017.06.005

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“…Notably, inhibition of mucus synthesis by NFA also occurred in the absence of TMEM16A, suggesting contribution of additional members of the TMEM16 protein family. TMEM16A could contribute to mucus release by providing a secretory pathway for HCO 3 2 , which helps to unfold and solubilize mucus (7,38). We found only a weak HCO 3 2 permeability of TMEM16A in patch-clamp experiments at a cytosolic Ca 2+ concentration of 1 mM (Supplemental Fig.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 69%

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TMEM16A is indispensable for basal mucus secretion in airways and intestine

et al. 2018

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Transmembrane member 16A (TMEM16A) is the Ca2+‐activated chloride channel in airways and intestine. It has been associated with goblet cell metaplasia, as expression of TMEM16A is strongly up‐regulated in cystic fibrosis and asthma during mucus hypersecretion. However, the possible role of TMEM16A for mucus production or mucus secretion remains obscure, and whether TMEM16A controls the function of intestinal goblet cells is entirely unknown. Basal mucus secretion in lungs occurs through low levels of ATP in the airway surface liquid. Here, we report for the first time that TMEM16A is essential for basal secretion of mucus in airways and intestine. Airway‐ciliated and intestinal epithelial‐specific knockout of TMEM16A (TMEM16Aflox/floxFoxJ1, TMEM16Aflox/floxVil1) leads to accumulation of mucus in airway club (Clara) cells and intestinal goblet cells, respectively. Acute ATP‐induced mucus secretion by airway club cells is inhibited when TMEM16A is knocked out in ciliated cells, possibly as a result of compromised release of prosecretory cytokines. Knockdown or inhibition of TMEM16A in human Calu3 airway epithelial cells indicates compromised IL‐8 release. In intestinal goblet cells lacking expression of TMEM16A, mucus accumulates as a result of compromised ATP‐induced secretion. In contrast, cholinergic mucus secretion by compound exocytosis is independent of TMEM16A. The data demonstrate a previously unrecognized role of TMEM16A for membrane exocytosis and describe a novel, ATP‐driven pathway for intestinal mucus secretion. We conclude that ATP‐dependent mucus secretion in both airways and intestine requires TMEM16A. The present results may form the basis for a novel, therapeutic approach for the treatment of mucus hypersecretion in inflammatory airway and intestinal disease.—Benedetto, R., Cabrita, I., Schreiber, R., Kunzelmann, K. TMEM16A is indispensable for basal mucus secretion in airways and intestine. FASEB J. 33, 4502–4512 (2019). http://www.fasebj.org

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Section: Discussionmentioning

confidence: 69%

“…Mucus hyperproduction causes airway obstruction, reduced mucociliary clearance, and chronic inflammation, the predominant problems in CF (3). In CF, mucus is particularly viscous and adhesive as a result of compromised Cl 2 and HCO 3 2 secretion caused by defective CF transmembrane conductance regulator (CFTR) channels (6,7).…”

mentioning

confidence: 99%

TMEM16A is indispensable for basal mucus secretion in airways and intestine

et al. 2018

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“…La conductancia del canal varía entre 6 y 11 pS dependiendo del tipo de célula, la temperatura y la concentración de iones. La secreción de HCO 3 por CFTR es regulada de forma dinámica por la concentración extracelular de Cl - [5] . La proteína CFTR también es capaz de transportar otras moléculas como los aniones poliatómicos como el glutatión (␥-L-glutamil-L-cisteinglicina [GSH]), que es el antioxidante extracelular más abundante en los pulmones y está implicado en la protección celular contra las especies reactivas de oxígeno (ROS).…”

Section: Cftr Un Canal De Clorurounclassified

“…a Las mutaciones mostradas en negrita son detectadas por el equipo de detección neonatal en Francia (kit Elucigen). Las mutaciones de patogenicidad moderada o de amplio espectro se muestran en cursiva; c.350G>A (R117H) en cis de la variante c.1210-12T [5] (T5) se considera una mutación asociada a la mucoviscidosis; en cis de la variante de empalme normal T7, R117H ya no se considera una mutación asociada a la mucoviscidosis, sino a los trastornos relacionados con CFTR con baja penetrancia.…”

Section: Medición De La Diferencia De Potencial Transepitelialunclassified

Mucoviscidosis: fisiopatología, genética, aspectos clínicos y terapéuticos

Noël

Sermet‐Gaudelus

2020

EMC - Pediatría

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Resumen: La mucoviscidosis es la enfermedad autosómica recesiva grave más frecuente que afecta a la población caucásica. En Francia, por ejemplo, la incidencia es de un caso por cada 4.500 nacimientos. Esta enfermedad se debe a mutaciones en el gen CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística), situado en el brazo largo del cromosoma 7, que codifica una proteína transmembrana implicada en la regulación del transporte transepitelial de iones cloruro (Cl -). En Francia, la mutación más frecuente (alrededor del 80% de los casos) es la deleción del aminoácido 508 (fenilalanina), denominada F508del. La ausencia o la disfunción de la proteína CFTR provoca un defecto en el transporte de Cly un aumento de la reabsorción de sal y agua, en particular en el epitelio bronquial, lo que conlleva una reducción del líquido de la superficie bronquial. Esta exocrinopatía generalizada conduce a la producción de «moco viscoso» (de ahí el nombre de mucoviscidosis), que obstruye varios sitios en el cuerpo, en particular el sistema respiratorio, el tracto digestivo y sus anexos (páncreas, vías biliares e hígado). La detección neonatal se ha generalizado desde 2002. La prueba del sudor es la prueba complementaria de referencia, validada por la identificación de dos mutaciones patógenas, para la confirmación del diagnóstico. El tratamiento es multidisciplinario. Se basa ante todo en la kinesiterapia respiratoria diaria y el tratamiento de las sobreinfecciones broncopulmonares, así como en las recomendaciones nutricionales con el uso de extractos pancreáticos. Es probable que el pronóstico, todavía muy desfavorable, se modifique con la llegada de terapias proteínicas o de edición de ácido ribonucleico o de gen. © 2020 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

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“…The CFTR protein migrates to the surface of cells that line the pancreatic duct, airways, gastrointestinal tract, biliary tract, part of the male reproductive tract and cells that are part of sweat glands (50,75,79). CFTR forms a pore or channel that allows ions, including chloride and bicarbonate, to move from one side of the cell membrane to the other (Figure 1) (58,83).…”

Section: Cftr Deficiency In Cfmentioning

confidence: 99%