Bifunctional Brønsted Base Catalyst Enables Regio‐, Diastereo‐, and Enantioselective C_α‐Alkylation of β‐Tetralones and Related Aromatic‐Ring‐Fused Cycloalkanones

Abstract

The catalytic asymmetric synthesis of both α-substituted and α,α-disubstituted (quaternary) β-tetralones through direct α-functionalization of the corresponding β-tetralone precursor remains elusive. A designed Brønsted base-squaramide bifunctional catalyst promotes the conjugate addition of either unsubstituted or α-monosubstituted β-tetralones to nitroalkenes. Under these reaction conditions, not only enolization, and thus functionalization, occurs at the α-carbon atom of the β-tetralone exclusively, but adducts including all-carbon quaternary centers are also formed in highly diastereo- and enantioselective manner.

Direct Asymmetric Alkylation of Ketones: Still Unconquered

“…[49] The applicability of the catalyst was also investigated for α-unsubstituted β-tetralones, aromatic ring- fused cycloalkanones with an oxygen heteroatom in the cycle, or larger seven-membered cycloalkanones. In the case of aromatic ring-fused cycloalkanones with an oxygen heteroatom in the cycle the diastereoselectivities obtained were lower in general, probably due to epimerization under basic conditions.…”

α‐Branched Ketone Dienolates: Base‐Catalysed Generation and Regio‐ and Enantioselective Addition Reactions

“…Although extrapolation of model A to a-branched ketone dienolates is conceivable (i.e., A,R ' ¼ 6 H), two apparent problemst oo vercome in this model are the steric shielding at Ca and the enolate E/Z configurational uncertainty.W ith regard to the former aspect, complications may be foreseen during both the enolateg eneration and the subsequent approach of the electrophilic reagent. In fact, with only two specifice xceptionsf rom this and another laboratory, [18] almost all of the organocatalytic approaches for the asymmetric a-functionalization of a-branched ketones assisted by Brønsted bases, including Michael additions, have been restricted to the use of active ketones bearing an adjacent electron-withdrawing group (EWG = carbonyl, nitrile, sulfonyl,o r nitro). [13,19] Initial attempts to perform the reaction between nitrostyrene 2a and a-branched ketones 4 using bifunctional catalyst C7 confirmed the anticipated pitfalls, resulting in the recovery of unreactede none (R 1 :P h) or very low conversions to product 5 (R 1 :M e) as am ixture of a/g isomers (Scheme 1b).…”

Direkte asymmetrische Alkylierung von Ketonen: noch immer ein unerreichtes Ziel

“…[49] Des Weiteren wurde die Anwendbarkeit des Katalysators auf a-unsubstituierte b-Tetralone,C ycloalkanone mit einem Sauerstoffheteroatom und kondensiertem aromatischem Ring sowie grçßere siebengliedrige Cycloalkanone untersucht. [49] Des Weiteren wurde die Anwendbarkeit des Katalysators auf a-unsubstituierte b-Tetralone,C ycloalkanone mit einem Sauerstoffheteroatom und kondensiertem aromatischem Ring sowie grçßere siebengliedrige Cycloalkanone untersucht.…”

“…Palomo et al berichteten kürzlich über eine von einem Cinchona-Alkaloid abgeleitete difunktionelle Brønsted-Base als Katalysator in der regio-, diastereo-und enantioselektiven a-Alkylierung von a-substituierten b-Tetralonen mit Michael-Akzeptoren (Schema 25). [49] Des Weiteren wurde die Anwendbarkeit des Katalysators auf a-unsubstituierte b-Tetralone,C ycloalkanone mit einem Sauerstoffheteroatom und kondensiertem aromatischem Ring sowie grçßere siebengliedrige Cycloalkanone untersucht. Im Fall der Cycloalkanone mit Sauerstoffheteroatom und kondensiertem aromatischem Ring wurden generell niedrigere Diastereoselektivitäten erreicht, was vermutlich auf die Epimerisierung unter basischen Bedingungen zurückzuführen ist.…”