Bilateral vestibular schwannomas in older patients: NF2 or chance?

Evans, D. Gareth; Freeman, Simon; Gokhale, Carolyn; Wallace, Andrew; Lloyd, Simon; Axon, Patrick; Ward, Charlotte; Rutherford, Scott A.; King, Andrew T.; Huson, S M; Ramsden, R. T.

doi:10.1136/jmedgenet-2014-102973

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“…We believe this is the first recording of life expectancy estimates for schwannomatosis. Although some individuals who developed bilateral VS over 60 years of age may have developed these by chance,23 this will not have affected estimates for the birth years 1974–1983. As such, the estimates presented here that now suggest a birth incidence above 1 in 30 000 and closer to the 1 in 25 000 estimated previously from VS diagnosis16 are likely to be true.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Schwannomatosis: a genetic and epidemiological study

Evans

Bowers

Tobi

et al. 2018

J Neurol Neurosurg Psychiatry

125

114

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Section: Discussionmentioning

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Schwannomatosis: a genetic and epidemiological study

Evans

Bowers

Tobi

et al. 2018

J Neurol Neurosurg Psychiatry

125

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“…Some individuals may have a unilateral eighth-nerve schwannoma associated to ipsilateral meningiomas [i.e., unilateral NF2 involvement of the CNS] or multiple schwannomas localised to one part of the peripheral nervous system 35 - 50 (the latter going into the differential diagnosis with schwannomatosis: see below) 66 . As somatic mosaicism for the NF2 gene is the causative phenomenon they are also referred to as having mosaic NF2 44 .…”

Section: Alternate/related Forms Of Neurofibromatosismentioning

confidence: 99%

“…Some individuals may also have NF2-related tumours localised to one part of the nervous system: e.g., a unilateral vestibular schwannoma with ipsilateral meningiomas or multiple schwannomas in one part of the peripheral nervous system (mosaic NF2): these phenotypes are caused by true somatic mutations of the NF2 gene 35 - 50 .…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

“…Clinically overlapping features, between classical NF2 and alternate forms of NF2 [i.e., mosaic NF2 and schwannomatosis], are increasingly recorded 38 40 43 - 47 50 58 and only sometimes sorted out by means of molecular analysis 66 . Unilateral VSs (without NF2-related features) are relatively common in the general population [7% of all primary CNS tumours] as well as the occurrence of multiple meningiomas [including familial multiple meningiomas].…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

“…For all the above reasons and considerations, multiple sets of diagnostic criteria have been developed over the years for NF2 and its alternate/ related forms 44 46 55 57 - 59 67 - 72 . However, even individuals with bilateral VS especially late in life can have developed these by chance rather than having NF2 50 .…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

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Acta Otorhinolaryngologica Italica

Ruggieri

Praticò

Serra

et al. 2016

Acta Otorhinolaryngol Ital

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La neurofibromatosi tipo 2 [NF2] è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante [MIM # 101000]. Clinicamente è caratterizzata da: (1) schwannomi bilaterali del (VIII) nervo acustico/vestibolare; (2) cataratta giovanile o amartomi retinici; (3) schwannomi a carico dei nervi periferici e dei nervi cranici; (4) tumori multipli del sistema nervoso centrale (es., meningiomi, astrocitomi, ependimomi); (5) lesioni cutanee: (a) placche NF2 (schwannomi cutanei); (b) (poche) macchie caffellatte; (6) malformazioni dello sviluppo corticale cerebrale. La prevalenza della (forma sintomatica di) NF2 nella popolazione generale è di 1 su 100.000-200.000 individui con unincidenza di 1 su 33.000 nati. La forma classica a esordio nel giovane adulto è conosciuta come forma di Gardner, (esordio intorno ai 20-30 anni detà) con manifestazioni legate agli schwannomi bilaterali del nervo acustico/vestibolare (diminuzione/perdita progressiva delludito, tinnito, vertigini) e/o più raramente con manifestazioni da (altri) tumori del sistema nervoso centrale e/o periferico. In età pediatrica il fenotipo è diverso (forma di Wishart): per primi compaiono abitualmente i tumori del sistema nervoso centrale in assenza di schwannomi vestibolari; si possono avere macchie caffellatte e placche NF2 e solo dopo anni i tumori del nervo cranico VIII e di altri nervi cranici. Il quadro è più grave. Esiste anche una forma congenita ad esordio nei primi giorni/mesi di vita, con schwannomi vestibolari di piccole dimensioni (stabili nel tempo: anche per anni/decenni ma con improvvisa e rapida progressione) e numerose placche NF2; in questa forma le altre manifestazioni (es. meningiomi, altri tumori, altri schwannomi) sono spesso più gravi e progressive delle altre forme. Il gene responsabile della NF2 è localizzato sul cromosoma 22q12.1. Il prodotto genico della NF2 è conosciuto con il nome di schwannomina o merlina [dalla famiglia di proteine 4.1 del tipo moesina-ezrina-radixina/ERM alla quale appartiene il gene della NF2) e ha funzioni di regolazione della crescita e del rimodellamento cellulare (soppressione della crescita cellulare e della tumorigenesi)]. Alcune persone possono presentare tutte le (o parte delle) manifestazioni della NF2 in un emilato o in segmenti corporei circoscritti [NF2 a mosaico]. Altre persone presentano schwannomi (confermati istologicamente) dei nervi periferici (non intradermici) e/o delle radici gangliari in assenza di tumori del nervo vestibolare (o di altri nervi cranici: anche se in alcuni casi vi possono essere anche tumori unilaterali o bilaterali del nervo acustico/vestibolare e/o dei nervi cranici misti) o di altri segni diagnostici per la NF2 [Schwannomatosi, SWNTS]. Lesordio in questa forma è intorno ai 30 anni detà (sono conosciuti casi in età pediatrica) con tumori in svariate sedi (abitualmente tronco e arti). Si conoscono due forme principali: (1) SWNTS1 [MIM # 162091] causata da alterazioni del gene SMARCB1 [regolatore della cromatina actina-dipendente associato alla matrice e correlato alle proteina SWI/SBF, sub-famiglia B, membro di tipo 1; MIM # 601607], sul cromosoma 22q11.23 (posizione centromerica rispetto al gene della NF2); (2) SWNTS2 [MIM # 615670] causata da alterazioni del gene LZTR1 [regolatore della trascrizione di tipo 1 legato alla Leucina; MIM # 600574], cromosoma 22q11.21 (posizione centromerica rispetto al gene SMARCB1) che codifica per una proteina, membro della super-famiglia BTB-kelch. Il meccanismo molecolare della Schwannomatosi comprende: (1) mutazione germinale del gene SMARCB1 o del gene LZTR1; (2) ampia delezione allinterno del cromosoma 22 (con perdita del gene NF2 e dellallele intatto SMARCB1 o LZTR1); e (3) mutazione somatica dellallele intatto del gene NF2 [meccanismo conosciuto come four hits: Quadrupla alterazione (su entrambi gli alleli dei due geni SWNTS/NF2), con tre passaggi consecutivi]. Negli ultimi anni, accanto alle tradizionali terapie chirurgiche e/o radioterapiche sono stati anche impiegati diversi farmaci biologici (es., Lapatinib e Bevacizumab) con effetti di riduzione/arresto della crescita dei tipici tumori NF2.

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Cranial irradiation in childhood mimicking neurofibromatosis type II

Bokstein

Dubov

Toledano‐Alhadef

et al. 2017

American J of Med Genetics Pt A

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Neurofibromatosis type II (NF2) is a genetic disease characterized by bilateral vestibular schwannomas (VS) and other nerve system tumors. However, such tumors may be associated with environmental, rather than a genetic, etiology. Individuals fulfilling the clinical criteria of NF2 who had been treated by head ionized irradiation at a young age were compared for disease characteristics and molecular analysis with non-irradiated sporadic NF2 cases. In the study cohort, three of 33 sporadic adult cases fulfilling NF2 diagnostic criteria had a history of early age cranial irradiation exposure. None of the irradiated patients had bilateral VS compared with 73.3% of the non-irradiated individuals. One of the irradiated patients had no VS, while none of the non-irradiated NF2 cases had absence of VS. All of the irradiated individuals had brain meningiomas and thyroid tumors compared with 47% and 0%, respectively, of the non-irradiated individuals. Molecular analyses for NF2 mutations in blood of the irradiated individuals failed to detect disease-causing mutations. This study suggest that environmental factors may mimic NF2. Identifying such non-genetic cases fulfilling clinical criteria of the genetic disease may be crucial for the purposes of genetic counseling and patient management.

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Bilateral vestibular schwannomas in older patients: NF2 or chance?

Abstract: Patients presenting with BVS later in life should be appraised of the potential likelihood they may not have NF2 and the resultant further reduction in risks of transmission to offspring.

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Schwannomatosis: a genetic and epidemiological study

Schwannomatosis: a genetic and epidemiological study

Acta Otorhinolaryngologica Italica

Cranial irradiation in childhood mimicking neurofibromatosis type II

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