Bioactivation of dinitrobenzamide mustards by an E. coli B nitroreductase

Anlezark, Gill; Melton, Roger G.; Sherwood, Roger F.; Wilson, William R.; Denny, William A.; Palmer, Brian D.; Knox, Richard J.; Friedlos, Frank; Williams, Albert

doi:10.1016/0006-2952(95)00187-5

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“…The prototype of this class, the 2,4-dinitrobenzamide-chloromustard SN 23862 is a better NTR substrate than CB 1954, and provides a more efficient bystander effect, but lacks aqueous solubility and potency. 46,70 SN 28343 overcomes these limitations. In the present study, we insert NTR into the E3B region of ONYX-411, under viral transcriptional control, and use a novel NTR substrate (SN 29884) as a fluorescent probe to demonstrate expression of NTR with late kinetics (dependent on viral replication) in tumor cell cultures.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

The nitroreductase prodrug SN 28343 enhances the potency of systemically administered armed oncolytic adenovirus ONYX-411NTR

Singleton

Bai

et al. 2007

Cancer Gene Ther

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

The nitroreductase prodrug SN 28343 enhances the potency of systemically administered armed oncolytic adenovirus ONYX-411NTR

Singleton

Bai

et al. 2007

Cancer Gene Ther

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“…Entretanto, este problema pode ser solucionado quando Anlezark e colaboradores isolaram e purificaram uma nitrorredutase de Escherichia coli capaz de reduzir seletivamente o grupo nitro de (17), localizado na posição dois, a hidroxilamino 88,89 . A redução deste grupo nitro leva à ativação da mostarda e evita a formação de (21).…”

Section: Outras Classes De Agentes Biorredutíveisunclassified

“…A redução deste grupo nitro leva à ativação da mostarda e evita a formação de (21). A partir de então, a mostarda (17) vem sendo estudada utilizando-se o sistema ADEPT (AntibodyDirected Enzyme Prodrug Therapy) 89 . Esta terapia fundamenta-se na ativação enzimática de um pró-fármaco usando um conjugado anticorpo-enzima (AEC) específico para antígenos presentes na membrana das células tumorais 90,91 .…”

Section: Outras Classes De Agentes Biorredutíveisunclassified

“…Em linhas gerais, após administração e distribuição pelo organismo, o AEC liga-se às células tumorais e, em seguida, administra-se a mostarda (17) (pró-fármaco) 90 . Esta é, então, reduzida pela nitrorredutase acoplada ao anticorpo, liberando a mostarda na sua forma ativa (Figura 15), na região do tumor 89 . Além das mostardas nitroaromáticas, outras mostardas biorredutíveis vêm sendo desenvolvidas 30 , como, por exemplo, complexos de cobalto com mostardas alifáticas 30,92,93 Vários complexos deste tipo foram sintetizados e testados e, até o momento, o que apresentou melhor atividade e seletividade in vitro foi o complexo (22) 30,92,93 .…”

Section: Outras Classes De Agentes Biorredutíveisunclassified

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Agentes antineoplásicos biorredutíveis: uma nova alternativa para o tratamento de tumores sólidos

Oliveira¹,

Alves²

2002

Quím. Nova

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Recebido em 17/8/01; aceito em 27/2/02 BIOREDUCTIVE ANTINEOPLASTIC AGENTS: A NEW APPROACH TO THE TREATMENT OF SOLID TUMORS. A problem often encountered in cancer therapy is the presence of tumor cell subpopulation that are resistant to treatment. Solid tumors frequently contain hypoxic cells that are resistant to killing by ionizing radiation and also by many chemotherapeutic agents. However, these hypoxic cells can be exploited for therapy by non-toxic hypoxic-activated prodrugs. Bioreductive drugs require metabolic reduction to generate cytotoxic metabolites. This process is facilitated by appropriate reductases and the lower oxygen conditions present in solid tumors. The unique presence of hypoxic cells in human tumors provides an important target for selective cancer therapy.Keywords: solid tumor; hypoxic cells; bioreductive prodrugs. INTRODUÇÃOO câncer é basicamente uma doença de células, caracterizada por um desvio dos mecanismos de controle que dirigem a proliferação e a diferenciação celulares. As células que sofreram transformação neoplásica proliferam excessivamente e formam tumores locais que podem comprimir ou invadir estruturas normais adjacentes 1 . Progressos importantes na quimioterapia foram registrados na área da biologia molecular e celular, o que facilitou, juntamente com o maior entendimento do mecanismo de ação de muitas substâncias, a aplicação mais racional dos quimioterápicos e o planejamento de novos fármacos. Muitas das substâncias citotóxicas mais potentes atuam em fases específicas do ciclo celular e, conseqüentemente, só exercem a sua atividade contra células que se encontram em processos de divisão 2 . Sendo assim, as neoplasias malignas humanas que, atualmente, são mais suscetíveis ao tratamento quimioterápico e, freqüentemente, curadas, são aquelas que possuem alta porcentagem de células em processo de divisão. Os tumores sólidos, que apresentam divisão celular relativamente lenta, tais como os carcinomas de pulmão, cólon e mama, constituem mais de 90% de todos os tipos de câncer do homem. Estes tipos de neoplasias, em geral, respondem pouco aos agentes quimioterápicos existentes e o tratamento curativo, utilizando qualquer umas das modalidades terapêu-ticas (cirurgia, radioterapia, quimioterapia, imunoterapia e fototerapia dinâmica) ou mesmo a combinação das diversas modalidades, é extremamente difícil 3 . Além disso, uma outra limitação da quimioterapia é que a maioria dos fármacos antineoplásicos é altamente tóxica para o paciente e deve ser administrada com extremo cuidado 2,4 . CARACTERÍSTICAS DOS TUMORES SÓLIDOSAo contrário da percepção popular, a estrutura de um tumor não consiste, simplesmente, em um aglomerado de células em constante proliferação. As células neoplásicas freqüentemente ocupam menos da metade do volume total do tumor. Os vasos sangüíneos que se entrelaçam dentro da massa tumoral preenchem 1 a 10% do volume do tumor. O espaço restante é preenchido por matriz rica em colágeno o interstício que envolve as células neoplásicas e pode separá-las da vascularizaçã...

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“…18 Analogues of CB 1954 1 have also been prepared and studied as potential cytotoxic agents 19 as have the structurally related nitrogen-mustard derivatives SN 23862 5 and its analogues. [20][21][22][23][24][25][26] The 2-nitro-group in SN 23862 5 is reduced by E. coli NR producing the amine derivative 6 thus facilitating the formation of an aziridinium species 7 from the mustard moiety. In this Letter, we report the synthesis and evaluation (enzymatic and cytotoxicity) of a series of Nnitroarylated 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives with a core structure represented by formula 8 as potential nitroaromatic prodrugs.…”

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confidence: 99%

Studies relating to the synthesis, enzymatic reduction and cytotoxicity of a series of nitroaromatic prodrugs

Burke¹,

Wong

Jenkins³

et al. 2016

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

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Bioactivation of dinitrobenzamide mustards by an E. coli B nitroreductase

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The nitroreductase prodrug SN 28343 enhances the potency of systemically administered armed oncolytic adenovirus ONYX-411NTR

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Agentes antineoplásicos biorredutíveis: uma nova alternativa para o tratamento de tumores sólidos

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