Bioavailability of immediate and controlled release formulations of lithium carbonate

Abstract

INTRODUCTION/OBJECTIVES: Controlled-release lithium formulations were developed to minimize elevated blood peaks, related to side-effects and intoxications. However, there is little information about the bioavailability of the only controlled-release lithium formulation available in Brazil. The objective of this study was to compare the bioavailability of controlled-release and immediate-release lithium formulations, after single and multiple doses. METHODS: Twelve healthy volunteers received 900 mg of immediate-release or controlled-release lithium carbonate in single or multiple doses during 9 days. After single dose administration, the following parameters were analyzed for each formulation: maximum lithium concentration (Cmax); time to reach Cmax (t max); area under the curve of serum concentration versus time (AUC0-12 and AUC0-<FONT FACE=Symbol>¥</FONT>) and the elimination half-life (t1/2 elim.). After multiple doses, Cmax; t max; AUC0-12; mean (Cmean) and minimum drug concentration (Cmin) and degree of fluctuation (DF) were analyzed. A 90% confidence interval (90%CI) for the ratio between the AUCs for each formulation was constructed. RESULTS/DISCUSSION: Following single dose, the two formulations were bioequivalent; however, they were not after multiple doses. This fact could be a consequence of methodological limitations of lithium level's measurements since, following single dose, these levels could not be detected at time periods 24 and 48h in many volunteers, compromising the calculation of t1/2 elim ,and consequently of the AUC0<FONT FACE=Symbol>-¥</FONT> and the 90%CI to the ratio of these areas. Therefore, the bioequivalence found after single dose may be an unreliable result.

Acompanhamento Farmacoterapêutico De Usuários De Carbonato De Lítio Cadastrados No Programa De Saúde Mental

“…Usando-se doses maiores, mesmo o preparado de liberação lenta é mais comumente utilizado em duas tomadas diárias. Segundo Vismari (2002) há uma tendência na diminuição dos níveis séricos de lítio recomendados ao longo das décadas, desde a primeira introdução do lítio, onde nas litemias acima de 0,8 mEq / L os efeitos colaterais superam os terapêuticos. A dosagem do lítio deve ser feita sempre 12 horas após a última ingestão do comprimido de lítio.…”

Monitoramento da adesão ao tratamento com lítio

“…, com comprimidos de liberação lenta de 450 mg. As preparações de lítio podem apresentar diferenças de biodisponibilidade entre si e, se substituídas, os pacientes devem ser monitorados para garantir a manutenção dos níveis nos líqui-dos biológicos. Os produtos farmacêuticos de liberação sustentada não parecem oferecer vantagens em longo prazo em relação aos de liberação regular, além de serem mais onerosos (Vismari et al, 2002). Em outros países, soluções de cloreto de lítio podem ser encontradas para uso em crianças ou em pacientes com dificuldade de deglutição (Carson, 1992;Korolkovas, 2002).…”

“…Essa cinética se diferencia daquela dos comprimidos de preparação lenta, quando não ocorre um pico em 2 horas, e os níveis sangüíneos mantêm-se semelhantes aos dos comprimidos comuns pelo mesmo período. A primeira dose de 900 mg eleva os níveis sangüíneos de lítio a um valor terapêutico em torno de 0,8 mEq/L, o qual fica abaixo (0,4 mEq/L) dos níveis efetivos em 6 horas (Vismari et al, 2002). Sua distribuição é desigual, o que pode ser justificado pelo fato de não se ligar às proteínas séricas, de atravessar livremente a placenta e cruzar lentamente a barreira hematoencefálica (Carson, 1992).…”

“…Aderindo ao tratamento com posologia regular, o lítio atinge equilíbrio farmacocinético em 5 a 7 dias, e depois, mais lentamente, em 2 semanas, alcança um estado de equilíbrio dinâmico (Carson, 1992). Efetivamente, após 7 dias do uso diário de doses de 900 mg de comprimidos comuns, há picos na concentração do lítio, e os níveis de equilíbrio são em torno de 50% mais altos que aqueles após a primeira dose descritos anteriormente (Vismari et al, 2002).…”

“…As possíveis causas dessas correlações fracas envolvem a farmacocinética muito variável do lítio (Vismari et al, 2002), principalmente em pacientes mais idosos, que é o caso de alguns pacientes atendidos em ambulatórios de doentes bipolares, e a heterogeneidade das respostas ao lítio e dos transtornos bipolares (Sproule, 2002). A outra questão pode envolver uma baixa sensibilidade das escalas de auto-relato do uso de lítio, que parecem não acompanhar de perto os níveis da droga em líquidos biológicos.…”