Biologie‐orientierte Synthese (BIOS)

Abstract

Welche Substanzklassen eignen sich am besten als Werkzeuge für chemisch‐biologische Forschung und als Inspiration für medizinalchemische Projekte? Der chemische Strukturraum ist riesig und kann durch Synthese von Verbindungen nicht vollständig exploriert werden. Daher werden Methoden benötigt, mit deren Hilfe die biologisch relevanten Anteile des chemischen Strukturraums identifiziert und kartiert werden können. Die mit diesen Methoden erzeugten Hypothesen inspirieren dann Syntheseprogramme, um die biologisch relevanten Teile des Strukturraumes mit realen Verbindungen zu füllen. Die Biologie‐orientierte Synthese baut darauf auf, dass die Evolution von Proteinen und Naturstoffen sich auf bestimmte Strukturklassen beschränkt. Sie nutzt eine hierarchische Klassifikation bioaktiver Substanzen, die auf Substrukturbeziehungen und der Art der biologischen Aktivität beruht. Mit dieser Methode werden Gerüststrukturen biologisch aktiver Substanzklassen ausgewählt und als Startpunkte für die Synthese von Substanzkollektionen mit fokussierter Diversität genutzt. Scaffold Hunter, ein intuitiv zugängliches und hochgradig interaktives Computerprogramm, ermöglicht die Navigation im chemischen Strukturraum. In Bibliotheken niedermolekularer Substanzen, die nach dem BIOS‐Konzept synthetisiert wurden, ist biologische Aktivität oft angereichert. Sie ermöglichen die Untersuchung komplexer biologischer Phänomene durch direkte Perturbation und können darüber hinaus auch als Inspiration in der Medikamentenentwicklung dienen.

Discovery of Neuritogenic Compound Classes Inspired by Natural Products

“…[2] The characteristic structural scaffolds of classes of neuroprotective or neurotrophic natural products (NPs) [3] may define biologically prevalidated starting points in vast chemical structure space inspiring the design and synthesis of compound collections endowed with the same or similar kind of biological activity. [4] Different iridoid glycosides [5] and sesquiterpenoids [6] possess pronounced neuritogenic properties (for relevant examples see Figure 1 a), and therefore their structural scaffolds may provide valuable targets for the synthesis of natural-product-inspired compound libraries endowed with neuritegrowth-promoting activity.…”

An Expedient General Synthesis of Quinolino and Pyrrolocycloocta[b] Indoles

“…The diverse biological activities of these alkaloids validate the cycloocta [b]indole core ( Figure 2) as a promising scaffold for the generation of bioactive compounds. Compounds containing a quinoline framework have been found applications as pharmaceuticals and agrochemicals, as well as being general synthetic building blocks [8][9][10]. Industrial, biological, and synthetic significance places this scaffold in a prestigious position.…”

Discovery of Neuritogenic Compound Classes Inspired by Natural Products

“…[2] The characteristic structural scaffolds of classes of neuroprotective or neurotrophic natural products (NPs) [3] may define biologically prevalidated starting points in vast chemical structure space inspiring the design and synthesis of compound collections endowed with the same or similar kind of biological activity. [4] Different iridoid glycosides [5] and sesquiterpenoids [6] possess pronounced neuritogenic properties (for relevant examples see Figure 1 a), and therefore their structural scaffolds may provide valuable targets for the synthesis of natural-product-inspired compound libraries endowed with neuritegrowth-promoting activity.…”

“…The [3+2] annulation tolerates a variety of aryl and alkyl substituents appended to the keto group, including bulky, electron-deficient, and electron-rich aryl groups ( Table 1, entries [1][2][3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13]. The reaction also proceeded well with cyclopentenones bearing heterocyclic ketones ( Table 1, entries [14][15][16][17].…”