Biology and pathobiology of lipid droplets and their potential role in the protection of the organ of Corti

Urrutia, Raúl; Kalinec, Federico

doi:10.1016/j.heares.2015.04.015

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“…, 1980 ; Bell and Fletcher, 2004 ; Kalinec et al . , 2009 ; Urrutia and Kalinec, 2015 ). Additionally, a mechanical function in modulating sound detection has been proposed for LDs in Hensen cells ( Merchan et al .…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

A homozygousFITM2mutation causes a deafness-dystonia syndrome with motor regression and signs of ichthyosis and sensory neuropathy

Seco

Joo

Schraders

et al. 2016

Disease Models &Amp; Mechanisms

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A consanguineous family from Pakistan was ascertained to have a novel deafness-dystonia syndrome with motor regression, ichthyosis-like features and signs of sensory neuropathy. By applying a combined strategy of linkage analysis and whole-exome sequencing in the presented family, a homozygous nonsense mutation, c.4G>T (p.Glu2*), in FITM2 was identified. FITM2 and its paralog FITM1 constitute an evolutionary conserved protein family involved in partitioning of triglycerides into cellular lipid droplets. Despite the role of FITM2 in neutral lipid storage and metabolism, no indications for lipodystrophy were observed in the affected individuals. In order to obtain independent evidence for the involvement of FITM2 in the human pathology, downregulation of the single Fitm ortholog, CG10671, in Drosophila melanogaster was pursued using RNA interference. Characteristics of the syndrome, including progressive locomotor impairment, hearing loss and disturbed sensory functions, were recapitulated in Drosophila, which supports the causative nature of the FITM2 mutation. Mutation-based genetic counseling can now be provided to the family and insight is obtained into the potential impact of genetic variation in FITM2.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

A homozygousFITM2mutation causes a deafness-dystonia syndrome with motor regression and signs of ichthyosis and sensory neuropathy

Seco

Joo

Schraders

et al. 2016

Disease Models &Amp; Mechanisms

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“…The association of ANXA1 with lipid droplets in auditory Hensen cells from guinea pigs, as well as its potential role in the resolution of cochlear inflammation, have been discussed in a recent review (Urrutia and Kalinec, 2015). …”

Section: The Inflammatory Response and Its Resolutionmentioning

confidence: 99%

Resolution of Cochlear Inflammation: Novel Target for Preventing or Ameliorating Drug-, Noise- and Age-related Hearing Loss

Kalinec

Lomberk

Urrutia

et al. 2017

Front. Cell. Neurosci.

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A significant number of studies support the idea that inflammatory responses are intimately associated with drug-, noise- and age-related hearing loss (DRHL, NRHL and ARHL). Consequently, several clinical strategies aimed at reducing auditory dysfunction by preventing inflammation are currently under intense scrutiny. Inflammation, however, is a normal adaptive response aimed at restoring tissue functionality and homeostasis after infection, tissue injury and even stress under sterile conditions, and suppressing it could have unintended negative consequences. Therefore, an appropriate approach to prevent or ameliorate DRHL, NRHL and ARHL should involve improving the resolution of the inflammatory process in the cochlea rather than inhibiting this phenomenon. The resolution of inflammation is not a passive response but rather an active, highly controlled and coordinated process. Inflammation by itself produces specialized pro-resolving mediators with critical functions, including essential fatty acid derivatives (lipoxins, resolvins, protectins and maresins), proteins and peptides such as annexin A1 and galectins, purines (adenosine), gaseous mediators (NO, H2S and CO), as well as neuromodulators like acetylcholine and netrin-1. In this review article, we describe recent advances in the understanding of the resolution phase of inflammation and highlight therapeutic strategies that might be useful in preventing inflammation-induced cochlear damage. In particular, we emphasize beneficial approaches that have been tested in pre-clinical models of inflammatory responses induced by recognized ototoxic drugs such as cisplatin and aminoglycoside antibiotics. Since these studies suggest that improving the resolution process could be useful for the prevention of inflammation-associated diseases in humans, we discuss the potential application of similar strategies to prevent or mitigate DRHL, NRHL and ARHL.

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“…Se ha detectado la presencia de proteínas hidrofílicas en el interior del core de las gotas lipídicas, que puede explicarse mediante el modelo de "brotación vesicular" (Sección 2.7.1.2. Génesis de las cLD), donde las cLD formadas en el ER poseen en su interior un dominio hidrofílico (monocapa invertida) que genera un sector acuoso dentro de la "pileta hidrofóbica" (core), donde se encontrarían dichas proteínas [52]. Por su parte, en algunos tipos y condiciones celulares se han observado dentro del core restos de sacos membranosos del tipo del ER (con y sin ribosomas adheridos) (Figura 9).…”

Section: Otros Componentes Y Estructurasunclassified

“…La monocapa fosfolipídica rodea el core hidrofóbico constituido principalmente por TAG y CE, que también contiene proteínas, RNA, micelas lipídicas, restos de membrana y ribosomas. Adaptado de [52].…”

Section: Otros Componentes Y Estructurasunclassified

“…Otra posibilidad es que exista un mecanismo intermedio, en el que las nLD se originen en el RE, no incorporen las PAT y luego entren al núcleo por el complejo del poro y ahí adquieran sus propios componentes. Avalando esta última hipótesis, la presencia de la importina, determinada por estudios de proteómica en las nLD sin purificar, explicaría el paso por el complejo del poro de una nLD inmadura muy pequeña, cuyo tamaño sería menor al límite de resolución del microscopio, y que por modelos matemáticos tendría unos 15 nm[52] de diámetro.7. MATERIALES Y MÉTODOS…”

unclassified

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Metabolismo de las gotas lipídicas nucleares

Lagrutta¹

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Los lípidos en el núcleo, al igual que en el resto de la célula, son moléculas muy versátiles que poseen un activo metabolismo e importantes funciones biológicas que abarcan roles estructurales, energéticos, y en la regulación celular, en procesos de señalización actuando como segundos mensajeros. Los lípidos nucleares se encuentran en dos localizaciones muy contrastantes, la envoltura nuclear, más fluida que el interior nuclear y compuesta de glicerofosfolípidos (GPL), esfingolípidos (SL) y colesterol (C); y dentro del núcleo, en las Gotas Lipídicas Nucleares (nLD), donde se encuentran concentrados todos los triacilglicéridos (TAG) y éster de colesterol (CE) nucleares, organizados en un core hidrofóbico rodeado de una monocapa de lípidos polares (LP), C y proteínas asociadas. El objetivo de este trabajo fue dilucidar el metabolismo y las funciones biológicas de los lípidos nucleares. Determinar la proteómica y la topología de los dominios lipídicos nucleares. Se utilizó como modelo experimental el cultivo primario de hepatocitos de rata y las células HepG2, y se evaluó a las nLD en forma comparativa con las Gotas Lipídicas Citosólicas (cLD) en una misma célula. Se aislaron nLD y cLD por sedimentación en gradiente de sacarosa. Se cuantificaron parámetros morfológicos de nLD y cLD a partir de imágenes de microscopía de fluorescencia mediante el software Image-Pro plus. Se utilizó como estímulo externo del metabolismo lipídico y de las LD, al ácido oleico (AO) en distintos protocolos experimentales. La composición lipídica se determinó mediante análisis bioquímicos tradicionales. Se diseñó una importante herramienta metodológica para abordar el estudio de proteómica de las nLD mediante la técnica de GeLC-MS. La muestra de nLD debió ser previamente concetrada y fue necesario eliminar los interferentes presentes, ya que las nLD constituyen una muestra compleja con baja cantidad de proteínas, y están formadas por lípidos neutros, que son moléculas hidrofóbicas que dificultan su análisis. Algunas de las proteínas identificadas en el subproteoma de las nLD ya habían sido descriptas en asociación a las cLD, y otras fueron descriptas por primera vez en el núcleo celular. Dentro de las proteínas descriptas, algunas poseen funciones estructurales, enzimáticas, otras constituyen factores de transcripción y marcadores de cáncer. Se identificaron dos proteínas asociadas al metabolismo lipídico, Ces1d (Carboxilesterasa 1d) y ECHP (peroxisomal bifunctional enzyme), involucradas en los procesos de lipólisis y de β-oxidación lipídica, respectivamente, que no habían sido descriptas hasta el momento en el núcleo celular. Teniendo en cuenta que Ces1d aun no ha sido cristalizada, se realizó un estudio in silico, y se predijo su estructura 3-D utilizando como molde su ortólogo humano CES1. El 95% de los residuos de Ces1d fueron modelados con más de un 90% de confianza. Mediante el alineamiento de secuencias, fue posible predecir además, la posición de potenciales sitios de interés asociados a la función, localización y estructura de Ces1d. En este trabajo se demostró que las nLD constituyen un dominio nuclear dinámico cuyas características morfológicas y composición responden en forma reversible a estímulos externos, como el ácido oleico. Estos resultados implican que las nLD estarían participando activamente en procesos que se desarrollan dentro del núcleo. En particular, se demostró que las células frente al estímulo externo de AO responden activando las rutas anabólicas que determinan un aumento en el número y tamaño de las LD en las poblaciones de cLD y nLD, a través de mecanismos de incorporación de lípidos neutros sintetizados de novo y de fusión de gotas existentes de menor tamaño. El fenotipo anabólico desencadenado por el AO se revierte al eliminar el estímulo del medio y se activan entonces, los procesos catabólicos de la célula que involucran un mecanismo de fisión de gotas grandes en gotas de menor tamaño. Estos procesos catabólicos incluirían la lipólisis y posterior oxidación de los lípidos neutros (LN) de las LD que disminuirían de tamaño por reducción de sus componentes y se iniciarían con la translocación de la Ces1d desde el citosol y la matriz nuclear hacia las cLD y nLD, respectivamente. La Ces1d presente en las nLD y las cLD, posee un activo rol en este proceso, hidrolizando TAG y CE. Los ácidos grasos (FA) liberados de la hidrólisis de los lípidos de las nLD por acción de la Ces1d, se unirían a la L-FABP (liver fatty acid binding protein) en la matriz nuclear, y translocarían a sitios de β-oxidación nuclear y/o citosólicos, y finalmente serían oxidados. Así mismo, los FA liberados en la matriz nuclear podrían unirse como ligandos, a factores de transcripción nucleares y participar en la regulación de estos mismos procesos. Las nLD no serían estructuras inmóviles nucleares sino que podrían desplazarse utilizando actina y miosina, actuando así como un sistema de delivery y de recepción de lípidos y de proteínas dentro del núcleo. A partir de los resultados de este trabajo, las nLD deben ser consideradas como un importante dominio nuclear a tener en cuenta, ya que seguramente están participando en muchos de los eventos que se desarrollan en el núcleo, además de los directamente relacionados con la homeostasis lipídica, tanto en condiciones normales como patológicas.

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Biology and pathobiology of lipid droplets and their potential role in the protection of the organ of Corti

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A homozygousFITM2mutation causes a deafness-dystonia syndrome with motor regression and signs of ichthyosis and sensory neuropathy

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