Calvarial doughnut lesions with bone fragility in a French-Canadian family; case report and review of the literature

Abstract

Calvarial Doughnut Lesions with Bone Fragility (CDL) is an autosomal dominant genetic disease, characterized by low bone mineral density, multiple fractures starting in childhood, and sclerotic doughnut-shaped lesions in the cranial bones. Aubé and colleagues described in 1988 a French-Canadian family of 12 affected members who had a clinical diagnosis of doughnut lesions of the skull, with pathological fractures, osteopenia, “bone in bone” in the vertebral bodies and squaring of metatarsal and metacarpal bones. Herein we study new members of this family. Sequential genetic testing identified a nonsense variant c.148C>T, p. Arg50 ⁎ in SGMS2 previously reported in other families. SGMS2 encodes Sphingomyelin Synthase 2, which produces Sphingomyelin (SM), a major lipid component of the plasma membrane that plays a role in bone mineralization. The nonsense variant is associated with milder phenotype. The proband presents with bone in bone vertebral appearance that had been defined uniquely in the first cases described in the same family. The proband's son was identified to carry the same variant, which makes him the sixth generation with the diagnosis of CDL. We also report that the same pathogenic variant was identified in another previously described family, from France. These reports further confirm the genetic basis of CDL, the recurrence of the same variant (p.Arg50*) in individuals of the same ancestry, and the variable penetrance of some of the clinical findings.

Bone fragility and osteoporosis in children and young adults

“…transient facial nerve palsy, suggesting that these extra-skeletal manifestations may be a distinctive feature of SGMS2-related osteoporosis [ 87 ]. The recurrent SGMS2 p.Arg50* stop-gain variant was present in four unrelated families and has since then been reported in several additional cases [ 89 , 90 ]. In two families, a missense mutation in the same gene led to a much more severe disorder with skeletal dysplasia, significant calvarial hyperostosis, severe short stature and skeletal fragility since early infancy [ 87 ].…”

Calvarial Doughnut Lesions with Bone Fragility as an Example of a Rare Skeletal Dysplasia. A Case Report

“…Скелетная дисплазия «Поражения костей свода черепа в виде пончика с хрупкостью костей» (Calva rial doughnut lesions with bone fragility) -это чрезвычайно редкое генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся низкой минеральной плотностью костной ткани (МПКТ), множественными костными переломами, начинающимися в детстве, и склеротическими очагами в виде пончика в костях свода черепа [1,2]. У нек оторых пациентов отмечается более тяжелое течение заболевания, сопровождающееся неонатальными переломами костей, выраженной низкорослостью и спондилометафизарной дисплазией [3].…”

“…В дополнение к скелетным поражениям у нескольких пациентов были описаны неврологические проявления, обусловленные поражением черепных нервов, что позволяет предположить, что эти внескелетные проявления заболевания могут быть отличительной чертой остеопороза, связанного со скелетной дисплазией «Поражения костей свода черепа в виде пончика с хрупкостью костей». Чаще всего сообщалось о параличе лицевого нерва, имеющем у некоторых пациентов рецидивирующий характер [3,14,15]. У одного пациента, помимо паралича лицевого нерва, были описаны преходящие эпизоды пареза глазодвигательного и блокового нервов, начавшиеся на пятом десятилетии жизни, а его мать страдала транзиторным поражением лицевого нерва, начавшимся на шестом десятилетии жизни, и параличом отводящего нерва в возрасте 82 лет [14].…”

“…При рентгенографии позвоночника определяются множественные переломы тел позвонков, а у некоторых пациентов отмечается платиспондилия [1]. В одном из обзоров при описании франко-канадской семьи, охватывающем 6 поколений, при визуализации позвоночника сообщалось о наличии у некоторых членов семьи тонких склеротических линий, параллельных кортикальной пластинке тел позвонков [15]; автор описал этот рентгенологический признак как «кость в кости», вероятно опираясь на материал, опубликованный L. Aubé [11] в 1988 г. Визуализация двойного контура замыкательн ой пластинки тел позвонков может быть следствием репаративного процесса при заживлении ранее произошедших переломов [18].…”

SGMS2 in primary osteoporosis with facial nerve palsy

“…In addition to the bone phenotype, several patients with a pathogenic SGMS2 variant exhibit neurological symptoms ( Table 2 ) ( 4 – 6 , 8 ). The most prevalent findings were isolated cranial nerve palsies that are transient, recurrent, and spontaneously remitting.…”