Can heterozygotes of autosomal recessive disorders have clinical manifestations?

Murgai, Aditya; Jog, Mandar

doi:10.1002/mds.27394

Cited by 2 publications

(3 citation statements)

References 7 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Most POLG mutations have been found to be compound heterozygous missense substitutions or homozygous mutations, some of which still engendered clinical symptoms under heterozygous mutations in the pol domain. According to Murgai et al, heterozygous mutations can exhibit subclinical or milder manifestation, probably because of epigenetic regulation (Murgai & Jog, ). The POLG pol domain mutation may lead to parkinsonism as it aggravates oxidative stress in the dopaminergic neurons (Schapira & Gegg, ).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

POLG R964C and GBA L444P mutations in familial Parkinson's disease: Case report and literature review

et al. 2019

View full text Add to dashboard Cite

Polymerase gamma ( POLG ) is an enzyme responsible for the replication and repair of mitochondrial DNA. Mutations in POLG may cause variable clinical manifestations, including parkinsonism, epilepsy, cerebellar ataxia, neuropathy, and progressive external ophthalmoplegia. However, mutations of this gene are rare in patients with typical Parkinson's disease (PD). We report a man (current age: 59 years) without any underlying disease presenting with right‐hand tremor at the age of 39 years, followed by slow movement, rigidity, and postural instability. He developed motor fluctuation and levodopa‐induced dyskinesia 8 years later. At the age of 58 years, cognitive decline and visual hallucination ensued; he was institutionalized thereafter. We used multiplex ligation‐dependent probe amplification, which demonstrated no large deletions or duplications of relevant PD genes. Next, targeted sequencing panel covering 51 genes causative for PD was applied for the proband; it revealed a heterozygous missense substitution R964C in POLG and a heterozygous missense substitution L444P in GBA . The patient's father, who had been diagnosed as having PD and type 2 diabetes mellitus at the age of 70 years, demonstrated identical mutations. This is the first report of familial PD combined with POLG R964C and GBA L444P mutations. Two pathogenic gene mutations potentially cause double hit in pathological neurodegeneration. This finding extends our understanding of the PD genotype–phenotype correlation.

show abstract

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

POLG R964C and GBA L444P mutations in familial Parkinson's disease: Case report and literature review

et al. 2019

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Kérdés továbbá, hogy a heterozigóta POLG-gén mutációja major vagy minor hatású a parkinsonizmus patogenezisében. Murgai és mtsai szerint a heterozigóta mutációk szubklinikai vagy enyhébb fenotípussal és későbbi indulással manifesztálódhatnak, feltételezhetően a különböző epigenetikai mechanizmusok következtében [14]. A mitokondriális parkinsonizmusnak, jelenlegi tudásunk szerint, nincs egyértelmű megkülönböztető jele, amely lehetővé tenné az azonnali diagnózist.…”

Section: Megbeszélésunclassified

“…A legtöbb esetben az azonosított POLG-mutációk összetett heterozigóta vagy homozigóta misszensz szubsztitúciók, melyek közül egyesek már heterozigóta formában is összefüggésbe hozhatók bizonyos neurodegeneratív betegségekkel, mint például a PEO, az AS és a mitokondriális recesszív ataxia szindróma. Murgai és mtsai szerint a heterozigóta mutációk szubklinikus vagy enyhébb fenotípussal és későbbi indulással manifesztálódhatnak [14]. Számos, korábban leírt POLG-variánst homozigóta, összetett heterozigóta és heterozigóta formában is leírtak olyan betegekben, akik a parkinsonizmus tüneteit mutatták akár PEO-val, akár a nélkül (P587L, R722H, G737R, W748S, Y831C, R853W, E856K, R993C, E1143G, S1230F, Q1236H) [3].…”

unclassified

Az örökletes Parkinson-kór mint a POLG-gén károsodásának új klinikai megjelenési formája

Illés

Balicza

Gál

et al. 2020

View full text Add to dashboard Cite

Absztrakt: A nukleárisan kódolt POLG-gén fehérjeterméke kulcsszerepet játszik a mitokondriális DNS replikációjának fenntartásában, és hibája különböző súlyosságú, több szervrendszert érintő betegségeket okoz. A klinikai spektrum rendkívül tág, a leggyakrabban előforduló tünetek közé tartozik többek között a ptosis, a myoclonus, az epilepszia, a myopathia, a szenzoros ataxia, a parkinsonizmus, a kognitív hanyatlás és az infertilitás is. Ma már ismert, hogy a Parkinson-kór kialakulása során a mitokondriális diszfunkció is nagy jelentőséggel bír a substantia nigra dopaminerg sejtjeinek elhalásában. Ezért a POLG-génben bekövetkező változások befolyásolhatják a különböző örökletes neurodegeneratív betegségeknek, így a monogénes parkinsonizmusnak a kialakulását is. A Parkinson-kór és a POLG kapcsolatáról azonban még kevés az elérhető információ, és ez idáig a magyar populációra vonatkozó adatok sem álltak rendelkezésünkre. Vizsgálatunk során 67 magyar, a parkinsonizmus tüneteit mutató páciens esetében újgenerációs szekvenálást végeztünk, és a POLG-génben található, potenciálisan káros variánsokat elemeztük. 3 beteg esetében azonosítottunk potenciálisan kóroki eltérést. Közleményünkkel arra szeretnénk felhívni a figyelmet, hogy a parkinsonizmus differenciáldiagnózisa során az esetleges POLG genetikai érintettségét is figyelembe kell venni. Különösen olyan plusztünetek jelenlétekor, mint az ophthalmoparesis, a nem vascularis típusú fehérállományi laesiók, a pszichiátriai komorbiditás és a tünetek viszonylag korai indulása. Korábbi irodalmi adatok és saját tapasztalataink alapján összefoglaltuk a POLG-asszociált parkinsonizmus lehetséges diagnosztikai megközelítését is. Orv Hetil. 2020; 161(20): 821–828.

show abstract

Can heterozygotes of autosomal recessive disorders have clinical manifestations?

Cited by 2 publications

References 7 publications

POLG R964C and GBA L444P mutations in familial Parkinson's disease: Case report and literature review

POLG R964C and GBA L444P mutations in familial Parkinson's disease: Case report and literature review

Az örökletes Parkinson-kór mint a POLG-gén károsodásának új klinikai megjelenési formája

Contact Info

Product

Resources

About