Cause of death analysis and temporal trends in survival after liver transplantation for transthyretin familial amyloid polyneuropathy

Algalarrondo, Vincent; Théaudin, Marie; Chemla, Denis; Benmalek, Anouar; Castaing, Denis; Cauquil, Cécile; Rouzet, François; Mika, Delphine; Duong, Eric; Dinanian, S.; Eliahou, Ludivine; Guludec, Dominique Le; Samuel, Didier; Adams, David H.; Slama, Michel

doi:10.1080/13506129.2018.1550061

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“…However, disease progression can occur after OLT; death of 38% of patients due to cardiac events post OLT was reported in a retrospective study. 60 End-stage HF and sudden death have been observed, due to continued deposition of wild-type (wt) TTR at the site of pre-existing cardiac deposits (e.g., in the myocardium). 59,61 Thyroid hormone binding to TTR stabilizes the tetramer, 62 motivating the development of small-molecule stabilizers (e.g., diflunisal and tafamidis).…”

Section: Gene Silencing In Transthyretin-mediated Amyloidosismentioning

confidence: 99%

Gene Silencing Therapeutics in Cardiology: A Review Article

Jay¹,

Maier²,

Saltonstall³

et al. 2021

International Journal of Cardiovascular Sciences

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Therapeutics that inhibit enzymes, receptors, ion channels, and cotransporters have long been the mainstay of cardiovascular medicine. Now, oligonucleotide therapeutics offer a modern variation on this paradigm of protein inhibition. Rather than target a protein, however, small interfering ribonucleic acids and antisense oligonucleotides target the messenger RNA (mRNA) from which a protein is translated. Endogenous, cellular mechanisms enable the oligonucleotides to bind a selected sequence on a target mRNA, leading to its degradation. The catalytic nature of the process confers an advantage over the stoichiometric binding of traditional small molecule therapeutics to their respective protein targets. Advances in nucleic acid chemistry and delivery have enabled development of oligonucleotide therapeutics against a wide range of diseases, including hyperlipidemias and hereditary transthyretin-mediated amyloidosis with polyneuropathy. While most of these therapeutics were initially designed for rare diseases, recent clinical trials highlight the potential impact of oligonucleotides on more common forms of cardiovascular disease.

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Section: Gene Silencing In Transthyretin-mediated Amyloidosismentioning

confidence: 99%

Gene Silencing Therapeutics in Cardiology: A Review Article

Jay¹,

Maier²,

Saltonstall³

et al. 2021

International Journal of Cardiovascular Sciences

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“…13 Indivíduos com PAF têm alta incidência de morte por causas cardiovasculares (38%), sendo, portanto, a neuropatia autonômica cardiovascular a mais ameaçadora manifestação autonômica, com risco de morte súbita. 20,25 A hipotensão ortostática, por exemplo, é uma importante consequência da hipoperfusão cardíaca, provocando tonturas, visão embaçada em ortostase, queda e síncope, podendo ser agravada por episódios diarreicos ou por tratamento farmacológico concomitante para outras condições, como a hipertensão arterial sistêmica flutuante. A presença de anormalidades cardíacas como os distúrbios de condução, disautonomia, ruptura do tendão distal do bíceps e síndrome do túnel do carpo ou síndrome do túnel do carpo bilateral associada à neuropatia sensoriomotora simétrica e progressiva e/ou cardiomiopatia deve sugerir o diagnóstico de PAF.…”

Section: Quadro Clínicounclassified

“…10,[16][17][18][19] Apesar de originada de uma única proteína, é uma doença de genética heterogênea e de patogênese e manifestações clínicas bastante variáveis. 17,20 A dissociação da TTR mutante em monômeros, a ruptura da barreira hemato-nervosa, o enovelamento proteico incorreto e o fato de ser rica em estruturas folha-β possibilitam a agregação e deposição de fibras amiloides insolúveis, com efeitos citotóxicos significantes em diversas estruturas como o fígado, os nervos periféricos, a pele, o trato gastrointestinal, os rins e o miocárdio. 13,14,16,20 Já foram identificadas aproximadamente 130 mutações nos genes da TTR com fenótipos distintos, variando de acordo com o tipo de mutação e com a idade em que os primeiros sintomas aparecem.…”

unclassified

“…17,20 A dissociação da TTR mutante em monômeros, a ruptura da barreira hemato-nervosa, o enovelamento proteico incorreto e o fato de ser rica em estruturas folha-β possibilitam a agregação e deposição de fibras amiloides insolúveis, com efeitos citotóxicos significantes em diversas estruturas como o fígado, os nervos periféricos, a pele, o trato gastrointestinal, os rins e o miocárdio. 13,14,16,20 Já foram identificadas aproximadamente 130 mutações nos genes da TTR com fenótipos distintos, variando de acordo com o tipo de mutação e com a idade em que os primeiros sintomas aparecem. 13,21,22 Nesse sentido, a formação de placas amiloides não está restrita a pacientes senis, podendo ocorrer em qualquer período, sendo mais comum entre a segunda e a nonagésima década de vida.…”

unclassified

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Polineuropatia Amiloidótica Familiar: Uma Revisão De Literatura

Monteiro

Fonseca-Neto

2021

bjt

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Introdução: A amiloidose é definida como um grupo heterogêneo de condições de etiologia desconhecida, sendo a polineuropatia amiloidótica familiar uma das formas hereditárias existentes. Essa mutação geralmente leva à polineuropatia sensoriomotora e autonômica progressiva, podendo apresentar casos tanto esporádicos quanto familiares. O espectro clínico é bastante variável, assim como a severidade dos depósitos amilóides. O transplante de fígado e o Tafamidis são as principais opções terapêuticas disponíveis no Brasil. Objetivo: Reforçar os aspectos mais importantes de uma condição tão heterogênea como a PAF, além de revisar também as opções terapêuticas possíveis, de acordo com o estágio da doença. Métodos: Foi revisada literatura no PUBMED, no período de janeiro de 2015 a dezembro de 2019, utilizando a combinação dos descritores Familial amyloid neuropathy AND Liver transplantation AND treatment. Resultados: A PAF é uma condição sistêmica e progressiva, de caráter hereditário, provocada por uma mutação no gene da TTR, sendo Val30Met a variação mais comumente encontrada. O depósito amilóide inicia-se muito antes do início do quadro clínico, assim como em outras doenças neurodegenerativas. A sintomatologia da PAF pode variar de acordo com a mutação genética e com os órgãos envolvidos, sendo o coração e os nervos periféricos os principais. O clássico fenótipo dessa condição é caracterizado por neuropatia predominantemente, nas pequenas fibras com perda sensorial dissociada, além de envolvimento autonômico precoce e uma história familiar positiva. No Brasil, o tempo entre o início dos primeiros sintomas e o diagnóstico da PAF é de 5,9 anos, sendo esse tempo um obstáculo para a otimização do manejo da doença. A abordagem do paciente com PAF requer cuidado multidisciplinar com abordagem sintomática, anti-amiloidótica e outras terapias específicas em caso de envolvimento cardíaco, ocular, gastrointestinal e renal. O transplante hepático vem sendo associado a um prognóstico positivo em longo prazo, em pacientes em estágios precoces da doença, jovens, bom status nutricional, curta duração da doença e com a variação Val30Met. Conclusão: Nos dias atuais, apesar de a PAF ser uma doença incurável, é possível atingir o controle da sua progressão, a partir do reconhecimento e diagnóstico precoce associado ao início da terapêutica apropriada. A abordagem multidisciplinar deve sempre ser realizada e as estratégias terapêuticas devem ir além da terapia anti-amiloidótica.

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“…However, with the current available scientific information, our hypothesis is based mainly on speculation. Nevertheless, according to two large registries, cardiac events were the leading cause of death after LTx in the long-term [9,10]. In another study, an increase in LV septal thickness was seen on echocardiography 16 months after LTx even in patients with the Val30Met mutation [11].…”

mentioning

confidence: 98%