Chapter 5. Phosphodiesterase 4 inhibitors

Montana, John G.; Dyke, Hazel J.

doi:10.1016/s0065-7743(01)36045-1

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“…Compound 8 , a recently disclosed human PDE10 inhibitor, displayed 55% inhibition at 100 μM. Recognizing the extensive precedence in human PDE4 inhibitors, − including a number of compounds that have entered clinical trials, we made this family of inhibitors our primary focus.…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

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Pharmacological Validation of Trypanosoma brucei Phosphodiesterases B1 and B2 as Druggable Targets for African Sleeping Sickness

et al. 2011

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Neglected tropical disease drug discovery requires application of pragmatic and efficient methods for development of new therapeutic agents. In this report we describe our target repurposing efforts for the essential phosphodiesterase (PDE) enzymes TbrPDEB1 and TbrPDEB2 of Trypanosoma brucei, the causative agent for human African trypanosomiasis (HAT). We describe protein expression and purification, assay development, and benchmark screening of a collection of 20 established human PDE inhibitors. We disclose that the human PDE4 inhibitor piclamilast, and some of its analogs, show modest inhibition of TbrPDEB1 and B2, and quickly kill the bloodstream form of the subspecies T. brucei brucei. We also report the development of a homology model of TbrPDEB1 that is useful for understanding the compound-enzyme interactions and for comparing the parasitic and human enzymes. Our profiling and early medicinal chemistry results strongly suggest that human PDE4 chemotypes represent a better starting point for optimization of TbrPDEB inhibitors than those that target any other human PDEs.

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Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

“…H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.57 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). LCMS found 355.01 [M + H] + .2-Chloro-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-3,4-dimethoxybenzamide(18). Yield: 49% 1.…”

mentioning

confidence: 99%

Pharmacological Validation of Trypanosoma brucei Phosphodiesterases B1 and B2 as Druggable Targets for African Sleeping Sickness

et al. 2011

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“…The X-ray data will certainly assist in our attempts to understand the basis for the enhancements in potency shown by PDE4 inhibitors such as cilomilast ( 16) 44 and roflumilast (17), 45 which are in very advanced clinical evaluation for asthma and chronic obstructive pulmonary disease and are clearly related to rolipram with respect to the catechol ether moiety. 46 In addition, extended structures such as N-aryl analogues (e.g., 18) have been reported that exhibit enhanced potency and stereoselectivity relative to rolipram. 47 Whether these extended substituents target specific binding regions at the outer edge of the binding pocket and are analogous to those occupied by PDE5 inhibitors requires experimental clarification.…”

Section: Rolipram and Other Catechol Ethersmentioning

confidence: 99%

The Next Generation of Phosphodiesterase Inhibitors: Structural Clues to Ligand and Substrate Selectivity of Phosphodiesterases

2005

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“…11 isoformas de PDE's (PDE1-PDE11) 32,33 , amplamente distribuídas em diferentes tecidos ou célu-las como coração, cérebro, neutrófilos, linfócitos-T, macrófagos, eosinófilos, plaquetas, entre outros, classificadas em função do nucleotídeo cíclico que elegem como substrato específico ou preferencial 31 . O efeito de um inibidor seletivo de PDE's promove acúmulo de cAMP ou cGMP em determinado tecido, modulando, por exem- plo, canais iônicos celulares e alterando o estado de ativação destas células, resultando, por exemplo, no relaxamento da musculatura lisa ou na redução da atividade de células inflamatogênicas 34 . A isoforma PDE4, específica para cAMP, por exemplo, pode apresentar, ainda, sub-tipos (PDE4A-D) 35 e é aquela predominantemente envolvida na resposta inflamatória, sendo inibidores seletivos desta isoforma fármacos como o rolipram (19), capazes de reduzirem a produção de citocinas flogísticas e atenuarem a evolução da resposta inflamatória do processo asmático 36,37 .…”

Section: Aplicação Da Estratégia De Simplificação Molecular: a Descobunclassified

Estratégia de simplificação molecular no planejamento racional de fármacos: a descoberta de novo agente cardioativo

Barreiro¹

2002

Quím. Nova

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Recebido em 24/1/02; aceito em 17/4/02 STRATEGY OF MOLECULAR SIMPLIFICATION IN RATIONAL DRUG DESIGN: THE DISCOVERY OF A NEW CARDIOACTIVE AGENT. In this article are described examples of the successful use of molecular simplification strategy in the discovery of new drugs from bioactive natural products and synthetic compounds. The discovery of a new cardiotonic derivative (37, 2-thienylidene-3,4-methylenedioxybenzoylhydrazine; LASSBio-294), efficiently synthesized from Brazilian natural product and structurally designed by molecular simplification of active pyridazinone compounds reported in the literature, is described. A brief description of the pharmacological profile of this new cardiotonic lead-compound, belonging to the N-acylhydrazone (NAH) class, is also reported herein.Keywords: new cardiotonic derivative; bioactive N-acylhydrazone compound; LASSBio-294. INTRODUÇÃOO processo de descoberta de novos fármacos, atribuição da Quí-mica Medicinal, caracteriza-se por sua complexidade, fruto da multiplicidade de fatores que envolvem o planejamento molecular de novas estruturas capazes de apresentarem os efeitos farmacológicos desejados, com biodisponibilidade adequada ao seu emprego terapêutico, seguro e confortável 1,2 . Em virtude desta multiplicidade de fatores que, além da biodisponibilidade, incluem a toxicidade e o metabolismo, o processo de planejamento racional de novos fármacos envolve vários bilhões de dólares e ocupa milhares de pesquisadores titulados, de diferentes áreas, em diversos laboratórios de pesquisa, tanto industriais como acadêmicos. Este processo representou um desafio insuperável durante muito tempo, começando a ser vencido há ca. 30 anos, pela descoberta da cimetidina (1) 3,4 , primeiro fármaco capaz de prevenir e curar a úlcera péptica. Este fármaco foi planejado para atuar como antagonista seletivo de receptores histaminérgicos do sub-tipo 2 (H-2) e representou, à época de seu lançamento, inovação terapêu-tica singular 4 . O impacto terapêutico da descoberta da cimetidina (1) 3 no tratamento da úlcera péptica despertou o interesse de outros laboratórios industriais farmacêuticos, que desenvolveram outros antagonistas H-2, tipicamente como fármacos "me too" da cimetidina (1, Tagamet  ), empregando como estratégia de modificação molecular o bioisosterismo clássico de anéis 5,6 , inter-alia, ranitidina (2, Zantac Recentemente, face aos impressionantes avanços científico-tecnológicos observados em diversas áreas como a biologia estrutural, molecular e a química computacional, por exemplo, o planejamento racional de novos fármacos tornou-se uma realidade.A Figura 1 ilustra algumas das disciplinas envolvidas com o processo do planejamento racional de fármacos, destacando as tecnologias emergentes, que representaram significativas conquistas científicas do final do século 20, e que influenciarão sobremaneira este processo neste novo século. Vale destacar a contribuição da química computacional 8 e, mais recentemente, da química combinatória 9 que, acoplada ao contínuo desenvolvimento de com...

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Chapter 5. Phosphodiesterase 4 inhibitors

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Pharmacological Validation of Trypanosoma brucei Phosphodiesterases B1 and B2 as Druggable Targets for African Sleeping Sickness

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The Next Generation of Phosphodiesterase Inhibitors: Structural Clues to Ligand and Substrate Selectivity of Phosphodiesterases

Estratégia de simplificação molecular no planejamento racional de fármacos: a descoberta de novo agente cardioativo

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