Characterization of a Therapeutic Model of Inhalational Anthrax Using an Increase in Body Temperature in New Zealand White Rabbits as a Trigger for Treatment

Abstract

<jats:title>ABSTRACT</jats:title><jats:p>The development of an appropriate animal therapeutic model is essential to assess the potential efficacy of therapeutics for use in the event of a<jats:named-content content-type="genus-species">Bacillus anthracis</jats:named-content>exposure. We conducted a natural history study that showed New Zealand White rabbits exhibited a significant increase in body temperature (SIBT), changes in hematologic parameters, and increases in C-reactive protein and succumbed to disease with an average time to death of approximately 73 h following aerosol challenge with<jats:named-content content-type="genus-species">B. anthracis</jats:named-content>Ames spores. The SIBT was used as a trigger to treat with a fully human monoclonal antibody directed at protective antigen (PA). Ninety percent (9/10) of the treated rabbits survived the lethal inhalational challenge of<jats:named-content content-type="genus-species">B. anthracis</jats:named-content>. Further characterization investigated the protective window of opportunity for anti-PA antibody administration up to 12 h post-onset of SIBT. Eighty-three percent (5/6) of the rabbits treated at SIBT and 100% (6/6) of those treated at 6 h after SIBT survived challenge. Only 67% (4/6) of the rabbits treated at 12 h after SIBT survived. The increase in body temperature corresponded with both bacteremia and antigenemia (PA in the blood), indicating that SIBT is a suitable trigger to initiate treatment in a therapeutic model of inhalational anthrax.</jats:p>

Targeted Silencing of Anthrax Toxin Receptors Protects against Anthrax Toxins

“…The next challenge in using these siRNA therapies is efficient delivery for effective therapy in vivo. It would be beneficial to conduct future studies using Cmg2-and Tem8-targeted siRNAs in a murine model of pulmonary anthrax and eventually in New Zealand White rabbits, a more appropriate nonhuman primate model to study inhalational anthrax (41,42). Once we determine the most appropriate delivery methods for our siRNAs, we can further evaluate whether these treatments can provide protection against lethality when used prior to anthrax spore infection, early on during infection, or in later stages of infection.…”

Protective-antigen (PA) based anthrax vaccines confer protection against inhalation anthrax by precluding the establishment of a systemic infection

“…Similar to this observation of wide variations in the serum LF levels, highly disparate serum PA levels have been reported in infected rabbits. 10 The LF secreted by vegetatively growing B. anthracis persists in the serum for several days and in non-immune rabbits infected with B. anthracis spores, the serum LF levels reach around 10-35 μg per milliliter by 48 h post-infection. 12 Therefore, the detection of only trace amounts of circulatory LF, if any, along with the absence of pyrexia and bacteremia, collectively imply that in rabbits vaccinated with either Wyeth/IL-15/PA or AVA, the inhaled spores failed to establish a productive infection although some limited germination of spores would likely have happened, as in certain animals trace levels of LF were still detectable.…”

“…9 To explore this intriguing possibility in depth, first we examined the daily body temperature fluctuations in the rabbits that were subjected to the inhalation spore challenge as progressively rising body temperature is a consistent clinical manifestation in rabbits infected with B. anthracis via the inhalation route and parallels bacterial growth and toxin release. 10 The mean body temperature of the three groups of rabbits were similar prior to the inhalation spore challenge, for example, 24 h before the spore challenge, the mean body temperature of the Wyeth/IL-15/PA group was 102.14°F (SD 0.62), whereas the AVA group and the control group displayed a mean body temperature of 102.07°F (SD 0.58) and 102.80°F (SD 0.34) respectively.…”

Development of Specific Therapy to Category A ToxicInfections

“…Среди достаточно большого числа бактерий, проду-цирующих токсины, наибольшую опасность для жизни в результате интоксикации представляют возбудители ботулизма [5] и сибирской язвы [6]: высокая удельная токсичность продуцируемых токсинов обусловливает вы-сокую смертность в условиях интенсивной терапии и узкое «окно возможностей», при упущении которого вероятность летального исхода многократно возрастает [7,8]. В силу этого неспецифическая симптоматическая терапия указанных заболеваний может иметь ограничен-ный успех, а в случае массовой интоксикации смертность может многократно возрасти ввиду отсутствия доста-точного числа мест для проведения мероприятий реани-мации и интенсивной терапии [9].…”

“…Способ, при помощи которого происходит подавление защит-ных систем организма, не всегда очевиден, а механизм интоксикации изучен во многих случаях не полностью. Известно, что бактерии-возбудители токсикоинфекций, лишенные токсинов, в большинстве случаев авирулентны и не представляют существенной опасности или вызы-вают незначительную патологию, легко поддающуюся лечению [3,4], поэтому токсины таких микроорганизмов закономерно рассматривают как принципиальные факто-ры их вирулентности.Среди достаточно большого числа бактерий, проду-цирующих токсины, наибольшую опасность для жизни в результате интоксикации представляют возбудители ботулизма [5] и сибирской язвы [6]: высокая удельная токсичность продуцируемых токсинов обусловливает вы-сокую смертность в условиях интенсивной терапии и узкое «окно возможностей», при упущении которого вероятность летального исхода многократно возрастает [7,8]. В силу этого неспецифическая симптоматическая терапия указанных заболеваний может иметь ограничен-ный успех, а в случае массовой интоксикации смертность может многократно возрасти ввиду отсутствия доста-точного числа мест для проведения мероприятий реани-мации и интенсивной терапии [9].…”