Chemical and structural lessons from recent successes in protein–protein interaction inhibition (2P2I)

Morelli, Xavier; Bourgeas, Raphaël; Roché, Philippe

doi:10.1016/j.cbpa.2011.05.024

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“…Indeed, it has been shown over the past few years that PPI surfaces are druggable by small molecules (37)(38)(39), and the first PPI inhibitors are now entering the clinic (39).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Isolation of a Novel Thioflavin S–Derived Compound That Inhibits BAG-1–Mediated Protein Interactions and Targets BRAF Inhibitor–Resistant Cell Lines

Enthammer

Papadakis

Gachet

et al. 2013

Molecular Cancer Therapeutics

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Protein-protein interactions mediated through the C-terminal Bcl-2-associated athanogene (BAG) domain of BAG-1 are critical for cell survival and proliferation. Thioflavin S (NSC71948)-a mixture of compounds resulting from the methylation and sulfonation of primulin base-has been shown to dosedependently inhibit the interaction between BAG-1 and Hsc70 in vitro. In human breast cancer cell lines, with high BAG-1 expression levels, Thioflavin S reduces the binding of BAG-1 to Hsc70, Hsp70, or CRAF and decreases proliferation and viability. Here, we report the development of a protocol for the purification and isolation of biologically active constituents of Thioflavin S and the characterization of the novel compound Thio-2. Thio-2 blocked the growth of several transformed cell lines, but had much weaker effects on untransformed cells. Thio-2 also inhibited the proliferation of melanoma cell lines that had become resistant to treatment with PLX4032, an inhibitor of mutant BRAF. In transformed cells, Thio-2 interfered with intracellular signaling at the level of RAF, but had no effect on the activation of AKT. Thio-2 decreased binding of BAG-1 to Hsc70 and to a lesser extent BRAF in vitro and in vivo, suggesting a possible mechanism of action. Given that tumors frequently develop resistance to kinase inhibitors during treatment, Thio-2 and related compounds may offer promising alternative strategies to currently available therapies.

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“…Indeed, it has been shown over the past few years that PPI surfaces are druggable by small molecules (37)(38)(39), and the first PPI inhibitors are now entering the clinic (39).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Isolation of a Novel Thioflavin S–Derived Compound That Inhibits BAG-1–Mediated Protein Interactions and Targets BRAF Inhibitor–Resistant Cell Lines

Enthammer

Papadakis

Gachet

et al. 2013

Molecular Cancer Therapeutics

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“…L'analyse des propriétés des interfaces protéiques a conduit au développement de fonctions de score spécifiques pour évaluer leur « druggabilité » (capacité à lier une petite molécule chimique) et, ainsi, faciliter la sélection de nouvelles cibles candidates [26,27]. Par ailleurs, l'analyse des caractéristiques physicochimiques des inhibiteurs a permis de définir un profil caractéristique d'un inhibiteur « type » d'inter actions protéine-protéine [28][29][30][31]. Malgré le nombre croissant de modulateurs développés, le taux de succès des campagnes de criblage contre des interactions protéine-protéine reste généralement faible, principalement en raison de l'inadéquation des chimiothèques utilisées.…”

Section: Le Besoin En Chimiothèques Focaliséesunclassified

“…Autant de critères quantitatifs pouvant être utilisés pour sélectionner les composés d'une chimiothèque. En outre, l'utilisation de ces données a aussi permis de concevoir ment linéaires, et contenant plusieurs noyaux aromatiques, qui les différencient des médicaments standard ou des inhibiteurs d'enzyme [23,[28][29][30][31]34]. Ces propriétés caractéristiques ont été utilisées pour assister la conception de chimiothèques dédiées aux interactions protéine-protéine, en extrayant des inhibiteurs potentiels des collections de criblage à l'aide de méthodes d'apprentissage, telles que les arbres de décision [29,30,36] …”

Section: Ppi (Protein-protein Interaction)-hitprofilerunclassified

“…Les interfaces des complexes protéine-protéine et protéine-ligand ont été analysées afin de définir les paramètres structuraux qui gouvernent l'inhibition des complexes protéine-protéine par des petites molécules [25,26]. Par ailleurs, les propriétés des modulateurs orthostériques ont été analysées et comparées à celles d'autres classes de molécules [31,37]. Sur la base de cette comparaison, nous avons développé 2P2I HUNTER , un outil permettant de filtrer des modulateurs d'interaction protéine-protéine orthostériques à partir de larges collections de molécules [37].…”

Section: Approche 2p2iunclassified

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Les chimiothèques ciblant les interactions protéine-protéine

et al. 2015

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Les interactions protéine-protéine sont impliquées dans de nombreux processus cellulaires, ainsi que dans leur dysfonctionnement, ce qui en font des cibles thérapeutiques de choix. Toutefois, la conception de composés capables de moduler ce type d’interactions reste difficile et requiert la mise en place d’outils spécifiques, permettant d’accélérer les campagnes de développement de molécules bioactives et de diminuer leur coût. Les succès récents ont permis de caractériser certaines propriétés structurales et physicochimiques des interfaces protéine-protéine, ce qui a abouti à une possibilité d’inhibition de ces interactions par des petites molécules chimiques non peptidiques, ainsi qu’à la définition d’un profil caractéristique des composés chimiques associés. Dans cette revue, nous présentons le développement de collections de composés dédiées à ces cibles innovantes.

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“…Cela a permis, notamment, la découverte de ligands fortement affins pour des récep-teurs orphelins. D'autres chimiothèques, exploitant les avancées en chimie organométallique, sont enrichies en composés destinés à cibler les interactions protéine-protéine [14,18]. Outre son intérêt en termes de diversité et d'originalité, l'utilisation de la CN génère des partenariats fructueux entre chimistes et biologistes pour, sur le long terme, l'étude et la valorisation des molécules sélectionnées.…”

Section: Chimiothèquesunclassified