Chemical Synthesis, Backbone Cyclization and Oxidative Folding of Cystine-knot Peptides — Promising Scaffolds for Applications in Drug Design

Reinwarth, Michael; Nasu, Daichi; Kolmar, Harald; Avrutina, Olga

doi:10.3390/molecules171112533

Cited by 45 publications

(54 citation statements)

References 114 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Cystine knot peptides or small cysteine-rich proteins display many diverse bioactivities. The peptides have been identified from animal and plant kingdoms (Reinwarth et al, 2012). This group of cystine knot proteins is structurally subdivided into the linear inhibitor cystine knot peptides (ICK) and cyclic cystine knot peptides (CCK) or cyclotides.…”

Section: Cystine Knot Peptidesmentioning

confidence: 99%

Cystine knot growth factors and their functionally versatile proregions

Schwarz

2017

Biological Chemistry

View full text Add to dashboard Cite

Abstract:The cystine knot disulfide pattern has been found to be widespread in nature, since it has been detected in proteins from plants, marine snails, spiders and mammals. Cystine knot proteins are secreted proteins. Their functions range from defense mechanisms as toxins, e.g. ion channel or enzyme inhibitors, to hormones, blood factors and growth factors. Cystine knot proteins can be divided into two superordinate groups. (i) The cystine knot peptides, also referred to -with other non-cystine knot proteins -as knottins, with linear and cyclic polypeptide chains. (ii) The cystine knot growth factor family, which is in the focus of this article. The disulfide ring structure of the cystine knot peptides is made up by the half-cystines 1-4 and 2-5, and the threading disulfide bond is formed by the half-cystines, 3-6. In the growth factor group, the disulfides of half-cystines 1 and 4 pass the ring structure formed by the half-cystines 2-5 and 3-6. In this review, special emphasis will be devoted to the growth factor cystine knot proteins and their proregions. The latter have shifted into the focus of scientific interest as their important biological roles are just to be unravelled.

show abstract

Section: Cystine Knot Peptidesmentioning

confidence: 99%

Cystine knot growth factors and their functionally versatile proregions

Schwarz

2017

Biological Chemistry

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Однако при синтезе МСоТI-II с использованием нативного химического лигирования такой способ неприемлем из-за несовместимости применяемых реагентов и некоторых SH-защищающих групп, и снижения выхода циклизованного пептида из-за тиол-дисульфидного обмена между N-концевым остатком цистеина и свободными SH-группами в середине пептидной цепи [109]. Другой способ правильного формирования S-S-мостиков заключается в подборе условий (растворитель, рН, температура, присутствие реагентов, разрушающих водородные связи -мочевины и гуанидин-хлорида, присутствие определенных концентраций окислителей, например, окисленного глутатиона) для осуществления правильного фолдинга кноттинов и -в результате -самопроизвольного формирования правильно расположенных S-S-мостиков [34,108,117,118]. Показано, что правильное формирование S-S-мостиков в таких синтетических пептидах, как ЕеТI и некоторые его аналоги, а также циклический МСоТI-II, проходит достаточно гладко [29,30,96,111].…”

Section: химический синтезunclassified

Prospects for the design of new therapeutically significant protease inhibitors based on knottins and sunflower seed trypsin inhibitor (SFTI 1)

et al. 2016

View full text Add to dashboard Cite

1Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича, 119121, Москва, ул. Погодинская, д. 10, стр. 8; тел.: 8(499)246-33-75, 8(926) 384-04-99; эл. почта: sofa_kuznetsova@mail.ru 2 Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 5.Кноттины из семян растений, в основном семейства тыквенных, и ингибитор трипсина из семян подсолнечника (SFTI 1) являются самыми низкомолекулярными каноническими пептидными ингибиторами сериновых протеаз. Высокая эффективность ингибирования ряда сериновых протеаз, жесткость структуры при возможности ограниченных вариций аминокислотной последовательности, высокая химическая стабильность, отсутствие токсических свойств, возможность получения химическим синтезом и продукции в системах гетерологической экспрессии делают указанные природные ингибиторы привлекательным шаблоном для дизайна новых соединений -регуляторов активностей терапевтически значимых сериновых протеаз, а разработку таких соединений -перспективным направлением исследований. В данном обзоре рассмотрены особенности структуры этих ингибиторов, их свойства, способы получения и дизайна новых аналогов. Приведены примеры успешного использования природных ингибиторов сериновых протеаз семейства кноттинов и SFTI 1 в качестве шаблонов для дизайна высокоспецифичных ингибиторов ряда протеаз.Ключевые слова: сериновые протеазы, ингибиторы, кноттины, дизайн пептидных ингибиторов протеаз DOI 10.18097/PBMC20166204353 * -адресат для переписки комплементарностью к субстрат-связывающим участкам активных центров ферментов за счёт пространственного соответствия и нековалентных взаимодействий между группами атомов ингибитора и фермента. Для ряда терапевтически значимых сериновых протеаз разработаны селективные или относительно селективные (действующие на группу ферментов со сходной специфичностью) ингибиторы, большинство которых представляет собой низкомолекулярные соединения, получаемые химическим синтезом [16,[21][22][23]. Однако, такие ингибиторы обладают выраженной токсичностью, могут приводить к возникновению печёночной и почечной недостаточности, проявляют и другие побочные эффекты. В частности, боцепревир и телапревир, ингибиторы протеазы вируса гепатита С (КФ 3.4.21.98), недавно зарегистрированные в качестве лекарственных препаратов, на стадии клинических испытаний вызывали серьёзные побочные эффекты, вплоть до смерти пациентов [23].В процессе поиска менее токсичных ингибиторов протеаз исследователи обращают внимание на природные пептидные ингибиторы, например, на циклические и квазициклические пептидные ингибиторы из семян растений. Эти ингибиторы состоят из остатков природных аминокислот, которые претерпевают превращения в естественных метаболических путях организма, не вызывают индукции ферментов метаболизма ксенобиотиков и не воздействуют на выделительные системы, что объясняет их меньшую токсичность, а также меньший риск возникновения побочных эффектов по сравнению с низкомолекулярными синтетическими соединениями. Среди дру...

show abstract

“…To date, there have been only a few reported methods for generating cyclic cystine-knot peptides in high yield and purity, with the most common method for head-to-tail cyclization being native chemical ligation [3,9,10]. More recent methods involve N ?…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Backbone cyclization of a recombinant cystine‐knot peptide by engineered Sortase A

Stanger¹,

Maurer²,

Kaluarachchi³

et al. 2014

FEBS Letters

View full text Add to dashboard Cite

Edited by Miguel De la RosaKeywords: Cyclotide Recombinant expression Sortase Protein engineering MCoTI-II Cystine-knot peptide a b s t r a c t Cyclotides belong to the family of cyclic cystine-knot peptides and have shown promise as scaffolds for protein engineering and pharmacological modulation of cellular protein activity. Cyclotides are characterized by a cystine-knotted topology and a head-to-tail cyclic polypeptide backbone. While they are primarily produced in plants, cyclotides have also been obtained by chemical synthesis. However, there is still a need for methods to generate cyclotides in high yields to near homogeneity. Here, we report a biomimetic approach which utilizes an engineered version of the enzyme Sortase A to catalyze amide backbone cyclization of the recombinant cyclotide MCoTI-II, thereby allowing the efficient production of active homogenous species in high yields. Our results provide proof of concept for using engineered Sortase A to produce cyclic MCoTI-II and should be generally applicable to generating other cyclic cystine-knot peptides.

show abstract

Chemical Synthesis, Backbone Cyclization and Oxidative Folding of Cystine-knot Peptides — Promising Scaffolds for Applications in Drug Design

Cited by 45 publications

References 114 publications

Cystine knot growth factors and their functionally versatile proregions

Cystine knot growth factors and their functionally versatile proregions

Prospects for the design of new therapeutically significant protease inhibitors based on knottins and sunflower seed trypsin inhibitor (SFTI 1)

Backbone cyclization of a recombinant cystine‐knot peptide by engineered Sortase A

Contact Info

Product

Resources

About