Chromothripsis is a common mechanism driving genomic rearrangements in primary and metastatic colorectal cancer

Abstract

BackgroundStructural rearrangements form a major class of somatic variation in cancer genomes. Local chromosome shattering, termed chromothripsis, is a mechanism proposed to be the cause of clustered chromosomal rearrangements and was recently described to occur in a small percentage of tumors. The significance of these clusters for tumor development or metastatic spread is largely unclear.ResultsWe used genome-wide long mate-pair sequencing and SNP array profiling to reveal that chromothripsis is a widespread phenomenon in primary colorectal cancer and metastases. We find large and small chromothripsis events in nearly every colorectal tumor sample and show that several breakpoints of chromothripsis clusters and isolated rearrangements affect cancer genes, including NOTCH2, EXO1 and MLL3. We complemented the structural variation studies by sequencing the coding regions of a cancer exome in all colorectal tumor samples and found somatic mutations in 24 genes, including APC, KRAS, SMAD4 and PIK3CA. A pairwise comparison of somatic variations in primary and metastatic samples indicated that many chromothripsis clusters, isolated rearrangements and point mutations are exclusively present in either the primary tumor or the metastasis and may affect cancer genes in a lesion-specific manner.ConclusionsWe conclude that chromothripsis is a prevalent mechanism driving structural rearrangements in colorectal cancer and show that a complex interplay between point mutations, simple copy number changes and chromothripsis events drive colorectal tumor development and metastasis.

Whole-genome sequencing identifies genomic heterogeneity at a nucleotide and chromosomal level in bladder cancer

“…3). Using NGS technology, chromothripsis has been previously reported in one case of CLL (15) and three cases of colorectal cancer (17), but this precise alignment of SV breakpoints and copy number changes was not described. The mechanism of reconstitution of these fragments of DNA into a complex, highly rearranged fragment of DNA as either an intact, cytogenetically recognizable chromosome or double minute has recently been called chromoanagenesis (28) ("chromo," meaning chromosome, and "anagenesis," meaning reborn).…”

“…has been identified more frequently (17). Additionally, the presence of these complex genomic events and their potential association with TP53 mutations may contribute to a better understanding of cancer, including TCC-UB.…”

Lechromothripsis

“…L'analyse ultérieure de plus de 700 lignées cancéreuses et de 2 700 tumeurs a permis d'évaluer à 2-3 % la fréquence globale de ces réarrangements massifs dans les tumeurs, avec une incidence particulièrement élevée de 25 % dans les tumeurs osseuses [5]. Rapidement, ce phénomène a été identifié dans d'autres types de cancer, comme les cancers colorectaux [6] et prostatiques [7], les myélomes [8], les neuroblastomes [9] et les lymphomes de Hodgkin [10]. Toutes ces observations ont remis en question les modèles classiques de cancéroge-nèse, basés sur l'acquisition progressive, ou par paliers, de multiples remaniements chromosomiques indépendants les uns des autres, et s'accumulant au fil du temps pour constituer une population de cellules malignes [11].…”

“…Il s'agit de processus simples et rapides de réparation des cassures double-brin qui peuvent être utilisés par la cellule à n'importe quel stade du cycle cellulaire, mais la fidélité de restitution des séquences répa-rées est assez faible. Ce type de réparation a été aussi identifié dans plusieurs exemples de chromothripsis constitutionnels [6,15]. Mais de nombreux cas rapportés se caractérisent par la présence, au niveau des points de cassure, d'inversions, vait favoriser, voire induire, divers phénomènes, comme les fusions télomériques, la décondensation prématurée des chromosomes, la duplication des centrosomes, l'inhibition de l'apoptose et la survie des cellules dont l'ADN est endommagé, qui sont autant de facteurs impliqués dans les scénarios d'apparition du chromothripsis.…”

“…Comme pour les réarrangements chromosomiques complexes, divers éléments de la structure géno-mique pourraient être impliqués dans la survenue du chromothripsis. Ainsi, la présence de séquences répétées, comme les duplications segmentaires ou les séquences Alu, a été fréquemment observée au niveau des points de cassure des chromothripsis [6,14]. La fréquence, la taille, l'agencement de ces séquences, mais aussi la distance les séparant, sont des paramètres intervenant dans la localisation des cassures double-brin [38].…”