Ciproxifan, a histamine H3 receptor antagonist, reversibly inhibits monoamine oxidase A and B

Abstract

Ciproxifan is a well-investigated histamine H3 receptor (H3R) inverse agonist/antagonist, showing an exclusively high species-specific affinity at rodent compared to human H3R. It is well studied as reference compound for H3R in rodent models for neurological diseases connected with neurotransmitter dysregulation, e.g. attention deficit hyperactivity disorder or Alzheimer’s disease. In a screening for potential monoamine oxidase A and B inhibition ciproxifan showed efficacy on both enzyme isoforms. Further characterization of ciproxifan revealed IC50 values in a micromolar concentration range for human and rat monoamine oxidases with slight preference for monoamine oxidase B in both species. The inhibition by ciproxifan was reversible for both human isoforms. Regarding inhibitory potency of ciproxifan on rat brain MAO, these findings should be considered, when using high doses in rat models for neurological diseases. As the H3R and monoamine oxidases are all capable of affecting neurotransmitter modulation in brain, we consider dual targeting ligands as interesting approach for treatment of neurological disorders. Since ciproxifan shows only moderate activity at human targets, further investigations in animals are not of primary interest. On the other hand, it may serve as starting point for the development of dual targeting ligands.

Multitarget‐Directed Ligands Combining Cholinesterase and Monoamine Oxidase Inhibition with Histamine H3R Antagonism for Neurodegenerative Diseases

“…Inhibition of H3R with inverse agonists/ antagonists elevates the levels of neurotransmitters,s uch as acetylcholine (ACh), 5-HT,d opamine,o rn orepinephrine,i n the central nervous system. [11] Although compounds with multipotent profiles,c ombining H3R affinity with cholinesterase (ChE) inhibition, [12,13] antioxidant capacity, [14] or most recently with MAOinhibition, [15] have been reported, [16] MDLs that are able to simultaneously modulate H3R, MAO, and ChE have not been described to date.S uch am ultipotent profile might constitute an innovative therapeutic approach for new molecules targeting neurodegenerative diseases with multiple causes. [10] Thus the procognitive use of H3R antagonists/inverse agonists for the treatment of neurodegenerative diseases is being investigated.…”

Multipotente Liganden mit kombinierter Cholinesterase‐ und Monoaminooxidase‐Inhibition sowie Histamin‐H3R‐Antagonismus bei neurodegenerativen Erkrankungen

“…Die Inhibierung von H3R durch inverse Agonisten/Antagonisten führt zum Anstieg verschiedener Neurotransmitter wie Acetylcholin (ACh), 5-HT,D opamin oder Norepinephrin im zentralen Nervensystem. [11] Obwohl Substanzen mit multipotenten Wirkprofilen wie H3R-Affinitätk ombiniert mit Cholinesterase(ChE)-Inhibition [12,13] und antioxidativer Kapazität [14] oder, erst kürzlich, MAO-Inhibition [15] bereits beschrieben wurden (siehe die Übersicht in Lit. [10] Folglich wird das prokognitive Potenzial von verschiedenen inversen H3R-Agonisten/Antagonisten fürn eurodegenerative Erkrankungen breit untersucht.…”

“…Im Vergleich zum dualpotenten H3R/MAO-Liganden Ciproxifan [15] ist Contilisant ein verbesserter MAO-Inhibitor mit irreversiblen Bindungsmodus.Z usätzlich zeigt Contilisant (1 mg kg À1 )e ine Verbesserung der kognitiven Eigenschaften in LPS-geschädigten Mäusen. Vond ieser kleinen Substanzserie zeigte Contilisant insgesamt die besten Multitarget-Eigenschaften in nanomolaren Konzentrationsbereichen mit zu-sätzlichen und ausgeglichenen Eigenschaften bezüglich Permeation, antioxidativer und neuroprotektiver Kapazität.…”

“…[10] Folglich wird das prokognitive Potenzial von verschiedenen inversen H3R-Agonisten/Antagonisten fürn eurodegenerative Erkrankungen breit untersucht. [11] Obwohl Substanzen mit multipotenten Wirkprofilen wie H3R-Affinitätk ombiniert mit Cholinesterase(ChE)-Inhibition [12,13] und antioxidativer Kapazität [14] oder, erst kürzlich, MAO-Inhibition [15] bereits beschrieben wurden (siehe die Übersicht in Lit. [16] [26] ist die hçhere Hydrophilie (MolLogP = 3.7) im Vergleich zu ASS234 (MolLogP = 5.5), was einen verbesserten Wirkstoff-¾hnlichkeitsfaktor bestätigt.…”

“…225 AE 31 0.630 AE 0.086 0.053 AE 0.005 0.0040 AE 0.0009 0.0002 0.006 nicht aktiv [25] nicht aktiv [25] Donepezil [4] [15] ist Contilisant ein verbesserter MAO-Inhibitor mit irreversiblen Bindungsmodus.Z usätzlich zeigt Contilisant (1 mg kg À1 )e ine Verbesserung der kognitiven Eigenschaften in LPS-geschädigten Mäusen.…”