Clearing of Psoriasis by a Novel Immunosuppressive Macrolide

Abstract

Accumulating evidence suggests that psoriasis may be a genetically determined immunogenic, inflammatory disorder based on an ongoing autoreactive Th-1 response. Systemic immunosuppressive therapy is highly effective but fraught with longterm side effects. Our research therefore focuses on therapeutic strategies that induce local immunosuppression in the skin by topical, transepidermal delivery of immunosuppressive drugs. SDZ 281-240 is a newly developed macrolide of the ascomycin type. It is immunosuppressive by mechanism of action similar to that of FK506 but has no antiproliferative activity against keratinocytes in vitro. To evaluate whether SDZ 281-240 exhibits antipsoriatic activity when applied topically, we tested 15 patients with severe, recalcitrant psoriasis, using a microplaque assay in randomized, double-blind, placebo-controlled study, comparing the therapeutic efficacy of the macrolide with a potent halogenated corticosteroid and vehicle. All patients showed a significant improvement of psoriatic lesions treated with two concentrations of the macrolide and, as expected, with the corticosteroid but not with placebo. Both concentrations of the macrolide led to clearing of psoriasis after 10 days of treatment and biopsies confirmed a reversal of the histopathological and immunopathological phenotype of psoriasis to that of normal skin. Thus, an immunosuppressive agent that interferes with early T cell activation can be designed to penetrate into psoriatic lesions when applied topically and to be functionally active within the skin to suppress the ongoing psoriatic process.

Discovery of Topical Calcineurin Inhibitors and Pharmacological Profile of Pimecrolimus

“…It was, therefore, selected for a first clinical ‘Proof of Concept Study’ after completion of the necessary safety studies [55]. Coded preparations of 1% SDZ 281-240, 0.1% SDZ 281-240, 0.05% clobetasol-17-propionate, and placebo were randomly applied under conditions of semi-occlusion with Finn chambers for 10 days to four test areas within the psoriatic plaques of 15 patients with severe recalcitrant psoriasis.…”

“…1 Clearing of psoriasis by the ascomycin derivative SDZ 281-240: effect on histology and CD3+ T cells in skin biopsies of placebo-treated ( a ) and drug-treated ( b ) patients [55]. …”

Entstehungsgeschichte und präklinisches Profil von Pimecrolimus

“…Das semisynthetische Ascomycinderivat SDZ 281-240 zeigte nach viel versprechenden Vortesten an Maus und Ratte auch eine ausgeprägte topische Wirkung gegen die ACD am Schwein und wurde daher nach Abschluss der erforderlichen Verträglich-keits-und Sicherheitsprüfungen für eine erste "Proof of Concept"-Studie an Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis ausgewählt [5]. SDZ 281-240 wurde in Form einer Creme mit 1% und 0,1% Wirkstoff eingesetzt und mit leerer Creme (Placebo) sowie 0,05% Clobetasol-17-propionat-Creme verglichen.…”

Neue Immunsuppressiva in der Therapie der Psoriasis

“…Erste Hinweise auf die antipsoriatische Wirksamkeit topischer Ascomycin-Präparate wurden erstmals 1996 mit dem Makrolactam-Derivat SDZ 281-240 gezeigt [18].Diese Beobachtungen bereiteten den Boden für mehrere Folgestudien mit anderen Ascomycin-Derivaten, insbesondere Pimecrolimus [15].Der große Vorteil gegenüber topischen Kortikoidpräparaten war das Fehlen einer nachweisbaren Hautatrophie,der Nachteil,dass gleiche Wirksamkeit nur unter okklusiven Bedingungen erzielt werden konnte. In den letzten Jahren wurde der Wunsch der Psoriasispatienten nach der "Tablette" gegen ihre Erkrankung immer dringender.…”