Clinical and pharmacologic aspects of blinatumomab in the treatment of B-cell acute lymphoblastic leukemia

Abstract

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) in adults remains a challenging disease to treat, and novel therapies are needed. Precursor-B ALL comprises 80% of cases, and the CD19 antigen is expressed in nearly all precursor-B ALL patients. Bispecific T-cell-engaging antibodies are novel bioengineered proteins. The bispecific T-cell-engaging antibody blinatumomab engages polyclonal T cells to CD19-expressing B cells. By binding to both CD3 and CD19, blinatumomab physically brings these T cells in close proximity to malignant B cells and potentiates T-cell-induced cytotoxic cell kill. Blinatumomab requires continuous intravenous infusion due to its short half-life, the need for continuous exposure for the drug to exert sufficient efficacy, and lessened toxicity. A phase II trial of B-cell ALL patients with persistent or relapsed minimal residual disease demonstrated an 80% rate of complete molecular remission. Cytokine-release syndrome and central nervous system events, such as seizures and encephalopathy, are reversible toxicities. Promising results in B-cell ALL with minimal residual disease have led to further evaluation of this drug in newly diagnosed and relapsed B-cell ALL.

A tetravalent bispecific TandAb (CD19/CD3), AFM11, efficiently recruits T cells for the potent lysis of CD19+tumor cells

“…Also, up to 70% of patients exhibit symptoms consistent with transient cytokine release. 12 Finally, 15-20% of patients treated with blinatumomab experience severe central nervous system (CNS) adverse events, although these have always resolved upon suspension of drug administration. 12 To develop a highly potent bispecific immune effector cell-recruiter for B cell malignancies, and to demonstrate the applicability of the TandAb format in constructing potent immune cell-recruiting bispecific antibodies with good drug like properties, we employed the TandAb platform to engineer the CD19/CD3 TandAb AFM11.…”

“…12 Finally, 15-20% of patients treated with blinatumomab experience severe central nervous system (CNS) adverse events, although these have always resolved upon suspension of drug administration. 12 To develop a highly potent bispecific immune effector cell-recruiter for B cell malignancies, and to demonstrate the applicability of the TandAb format in constructing potent immune cell-recruiting bispecific antibodies with good drug like properties, we employed the TandAb platform to engineer the CD19/CD3 TandAb AFM11. We hypothesized that it would exhibit higher potency than the BiTE because the TandAb format is bivalent for each specificity, yet permits a similarly close apposition of the target and effector cell membranes that is implicated in conferring high potency to bispecific fragment antibodies.…”

Anti-CD19 monoclonal antibodies in acute lymphoblastic leukemia in children

“…Блинатумомаб представляет собой 55 кДа белок, который состоит из 2 одноцепочечных антител (scFvs) к CD19 и CD3, которые соединены с помощью гибко-го «мостика» [56,57]. Блинатумомаб был разработан фирмой Micromet, а его клинические исследования I фазы при НХЛ начались в 2004 г.…”

“…Он был одобрен FDA для лечения ОЛЛ из В-клеток-предшественников 3 декабря 2014 г. Это биспецифическое антитело может соединять поликлональные Т-клетки и CD19-экспрес-сирующие В-клетки и удерживать Т-клетки и злокаче-ственные В-клетки в непосредственной близости. Как следствие, это вызывает уничтожение злокачественных В-клеток [57]. Было обнаружено, что цитотоксичность, модулируемая как блинатумомабом, так и ритуксима-бом, приводит к мощной активации прокаспаз 3 и 7 в клетках-мишенях, что может привести к индукции гранзим-опосредованной апоптотической гибели кле-ток [53].…”

“…В исследованиях in vitro блинатумомаб был культивирован совместно с NALM-6 -CD19-экс-прессирующей клеточной линией пре-В-лимфомы и CD8-экспрессирующими Т-клетками. В результате он увеличивал клеточный контакт между Т-клетками и NALM-6-клетками и увеличивал апоптоз и лизис клеток NALM-6 [56,57]. Лизиса клеток не наблюда-лось в CD19-негативных злокачественных новообра-зованиях, в частности в клеточной линии 28 эритро-лейкемии и клеточной линии 29 рака кишечника, что говорит о том, что, связывания блинатумомаба с CD самого по себе недостаточно для активации Т-клеток.…”