Clinical impact of clonal and subclonal TP53, SF3B1, BIRC3, NOTCH1, and ATM mutations in chronic lymphocytic leukemia

Nadeu, Ferran; Delgado, Julio; Royo, Cristina; Baumann, Tycho; Stankovic, Tatjana; Pinyol, Magda; Jares, Pedro; Navarro, Alba; Martín‐Garcia, David; Beà, Sı́lvia; Salaverría, Itziar; Oldreive, Ceri; Aymerich, Marta; Suárez-Cisneros, Helena; Rozman, Marı́a; Villamor, Neus; Colomer, Dolors; López‐Guillermo, Armando; González, Marcos; Alcoceba, Miguel; Terol, María José; Colado, Enrique; Puente, Xosé S.; López-Otı́n, Carlos; Enjuanes, Anna; Campo, Elı́as

doi:10.1182/blood-2015-07-659144

Cited by 291 publications

(383 citation statements)

References 51 publications

(79 reference statements)

Supporting

Mentioning

344

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Longitudinal sequencing data from CLL has demonstrated clonal dynamics and shifts in selection pressures even in the absence of therapy (Nadeu et al, 2016). Conceivably, during Darwinian evolution, both selection and neutral growth may operate simultaneously within the same tumor and this may alter dynamically over time.…”

Section: Processes Of Cancer Genome Evolution and Evolutionary Debatesmentioning

confidence: 99%

Clonal Heterogeneity and Tumor Evolution: Past, Present, and the Future

McGranahan

Swanton

2017

Cell

2,171

1,694

View full text Add to dashboard Cite

Intratumor heterogeneity, which fosters tumor evolution, is a key challenge in cancer medicine. Here we review data and technologies that have revealed intra-tumor heterogeneity across cancer types, and the dynamics, constraints and contingencies inherent to tumor evolution. We emphasize the importance of macro-evolutionary leaps, often involving large-scale chromosomal alterations, in driving tumor evolution and metastasis, and consider the role of the tumor microenvironment in engendering heterogeneity and drug-resistance. We suggest that bold approaches to drug development, harnessing the adaptive properties of the immunemicroenvironment whilst limiting those of the tumor, combined with advances in clinical trial-design, will improve patient outcome.

show abstract

Section: Processes Of Cancer Genome Evolution and Evolutionary Debatesmentioning

confidence: 99%

Clonal Heterogeneity and Tumor Evolution: Past, Present, and the Future

McGranahan

Swanton

2017

Cell

2,171

1,694

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…A kedvezőtlen prognó-zis hátterében az NGS alkalmazásával egyre több gén (ATM, BIRC3, SF3B1, POT1, KRAS) kerül azonosítás-ra, amelyek klinikai relevanciája ma még kérdéses, ezért rutinszerű vizsgálatuk várat magára [7,38,39]. A személyre szabott terápia korszakában ma a legnagyobb kihívás a számos új gyógyszer (például ibrutinib, idelalisib, venetoclax) optimális alkalmazása, lehetőleg előre szelektált betegcsoporton, megfelelő kombinációban és ideig.…”

Section: Következtetésekunclassified

“…Dacára a technológia soha nem látott fejlődési ütemének, a CLL továbbra is gyógyíthatatlan betegség. Az elmúlt években a kedvezőtlen prognózis hátterében az új generációs szekvenálás (NGS) segítsé-gével több gén mutációja is azonosításra került, amelyek közül kiemelt jelentőséggel bírnak a TP53 gént érintő genetikai eltérések [7][8][9][10]. Bár CLL-ben az első TP53-mutációkat és azok összefüggését a kedvezőtlen kimenetellel már 1991-ben leírták, prognosztikai jelentősé gükre és a betegek rövidebb túlélésével való szoros összefüg-gésre az új NGS-tanulmányok világítottak rá ismét [8,11,12].…”

unclassified

A TP53-mutáció-analízis jelentősége krónikus lymphocytás leukaemiában

et al. 2017

View full text Add to dashboard Cite

Bevezetés: Az elmúlt években jelentős előrelépések történtek a krónikus lymphocytás leukaemia kezelésében, ugyanis az új innovatív gyógyszerek a TP53-defektust hordozó csoportban is hatékonynak bizonyultak. Ezen betegek maradéktalan azonosításához elengedhetetlen a TP53-defektus mindkét formájának (17p-deletio és TP53-mutációk) vizsgálata. A TP53-mutációk vizsgálata ma a nemzetközi ajánlások részét képezi, segítséget nyújtva az optimális terápiás stratégia megalkotásában. Célkitűzés: Jelen tanulmány célja a TP53-mutációk előfordulásának és a 17p-deletióhoz való viszonyának meghatározása, valamint a mutációk rutindiagnosztikus kimutatására alkalmas szekvenálási eljárás beállítása volt. Módszer: A mutációanalízist Sanger-szekvenálással végeztük el 196, krónikus lymphocytás leukaemiá-ban szenvedő beteg esetében. Eredmények: A betegek 15,8%-ában azonosítottunk TP53-mutációt, ami az esetek felében 17p-deletio nélkül fordult elő. A TP53-defektus mindkét formájának vizsgálatával összesen a betegek 25,4%-ánál azonosítottunk TP53-defektust. Következtetések: A mutációanalízis elvégzésével további 10% magas rizikójú beteg azonosítható, akik számára a legjobb választást az ebben a betegcsoportban is hatékony új célzott terápiák jelentik. Orv. Hetil., 2017, 158(6), 220-228. Kulcsszavak: krónikus lymphocytás leukaemia, TP53, célzott terápia TP53 mutation analysis in chronic lymphocytic leukaemiaIntroduction: In recent years much progress has been made in the therapy of chronic lymphocytic leukaemia, as the new innovative medicine proved to be effective in managing patients carrying TP53 abnormalities. To identify all these patients, it is essential to screen for both forms of TP53 defects, including both 17p deletions and TP53 mutations. Aim: The aim of this study was to determine the frequency of TP53 mutations and their association with 17p deletions in a large Hungarian cohort of 196 patients suffering from chronic lymphocytic leukaemia. Method: We performed mutation analysis of TP53 (exons 3-10) using Sanger sequencing. Results: TP53 mutations were present in 15.8% of patients, half of which were associated with 17p deletion. By analysing both forms, TP53 defect was identified in 25.4% of the patients. Conclusions: Our study demonstrates that by performing a TP53 mutation analysis, an additional 10% of high-risk patients can be detected.

show abstract

“…Az elmúlt években szubklonális, azaz a sejtek kis szá-zalékában jelen lévő TP53-mutációkról is beszámolnak a nemzetközi irodalomban, amelyek az összes TP53-mutációt hordozó beteg mintegy 30%-át teszik ki [29]. Ezen szubklonális mutációk, jelen ismereteink szerint, prognosztikailag egyenrangúak a klonális mutációkkal, azonban a kimutatásukra alkalmas érzékenyebb mód-szer, például az NGS jelenleg még nem érhető el a rutindiagnosztikában [29].…”

Section: (1 áBra)unclassified

“…Ezen szubklonális mutációk, jelen ismereteink szerint, prognosztikailag egyenrangúak a klonális mutációkkal, azonban a kimutatásukra alkalmas érzékenyebb mód-szer, például az NGS jelenleg még nem érhető el a rutindiagnosztikában [29].…”

Section: (1 áBra)unclassified

A krónikus lymphocytás leukaemia korszerű molekuláris diagnosztikája és kezelése az új célzott terápiák korszakában

et al. 2017

View full text Add to dashboard Cite

A krónikus lymphocytás leukaemia (CLL) heterogén klinikai lefolyású lymphoproliferativ betegség, amelyben számos klinikai és molekuláris prognosztikai marker nyújt segítséget a leghatékonyabb terápia megválasztásában. Eddig a TP53-defektus bizonyult kulcsfontosságú prognosztikai és prediktív faktornak, amely befolyásolja a terápiás döntést, különösen az új célzott kezelések érájában. A tünetmentes, korai stádiumú betegek nem igényelnek kezelést, követé-sük javasolt (úgynevezett "watch and wait"). Első vonalban a standard rizikójú CLL-es betegek többségében a standard kezelés továbbra is a kemo-immuno terápia. Az új orálisan alkalmazható kis molekulájú gyógyszereknek, mint a kinázinhibitorok (KI) és a Bcl-2-gátlók (ibrutinib, idelalisib és venetoclax), elsősorban relabáló/refrakter CLL kezelésében van helyük, ez alól kivétel az ibrutinib-monoterápia, amely a nagy rizikójú (TP53-defektust hordozó) betegek első vonalbeli kezelésére is javasolt. A nem túl távoli jövőben az új generációs szekvenálás diagnosztikába történő integrálása támogathatja majd a CLL-es betegek személyre szabott ellátását és az optimális kezelési stratégia megvá-lasztását. Orv Hetil. 2017; 158(41): 1620-1629.Kulcsszavak: krónikus lymphocytás leukaemia, prognosztikai marker, TP53-defektus, kemo-immuno terápia, célzott kezelés, ibrutinib, venetoclax State of the art molecular diagnostics and therapy of chronic lymphocytic leukaemia in the era of new targeted therapiesChronic lymphoid leukaemia (CLL) has a heterogeneous clinical course depending on many clinical and molecular prognostic markers, which play an important role in the selection of the best treatment option. So far, TP53 disruption is the key prognostic and predictive factor assisting treatment decisions, especially in the era of novel therapies. Asymptomatic patients in early stages of the disease will still benefit from watchful waiting. In the frontline setting, chemoimmunotherapy is still the standard care in the majority of standard risk CLL patients. New classes of drugs like kinase inhibitors and BCL-2 inhibitors (ibrutinib, idelalisib and venetoclax) are the treatment of choice in CLL patients with relapsed/refractory disease, with the exception of high risk disease, where the optimal treatment is frontline ibrutinib monotherapy. In the near future, integrating next generation sequencing into the routine diagnostics would help the development of individual CLL patient management and to choose an optimal treatment strategy.

show abstract

Clinical impact of clonal and subclonal TP53, SF3B1, BIRC3, NOTCH1, and ATM mutations in chronic lymphocytic leukemia

Cited by 291 publications

References 51 publications

Clonal Heterogeneity and Tumor Evolution: Past, Present, and the Future

Clonal Heterogeneity and Tumor Evolution: Past, Present, and the Future

A TP53-mutáció-analízis jelentősége krónikus lymphocytás leukaemiában

A krónikus lymphocytás leukaemia korszerű molekuláris diagnosztikája és kezelése az új célzott terápiák korszakában

Contact Info

Product

Resources

About