Co/NHPI-mediated aerobic oxygenation of benzylic C–H bonds in pharmaceutically relevant molecules

Hruszkewycz, Damian P.; Miles, Kelsey C.; Thiel, Oliver R.; Stahl, Shannon S.

doi:10.1039/c6sc03831j

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“…Additionally,b is(1H-2-indolyl)methane (5), [4e,f] the core skeleton of many ligands and chemical sensors,w as obtained in moderate yield by removal of the pyridyl moiety (Scheme 6a). [16] To gain insight into the reaction mechanism, as eries of experiments were conducted (for details,s ee the Supporting Information). [4a] Polyheterocyclic skeletons are useful for functional organic materials and drug discovery.…”

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confidence: 99%

Manganese(I)‐Catalyzed C−H (2‐Indolyl)methylation: Expedient Access to Diheteroarylmethanes

Cembellín

Greßies

et al. 2018

Angew Chem Int Ed

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An unprecedented Mn -catalyzed (2-indolyl)methylation of heteroarenes is reported. This method makes use of an aromatizing cascade strategy to install a (2-indolyl)methyl group into target molecules, thereby leading to the expedient synthesis of previously challenging and important unsymmetrical diheteroarylmethanes, in particular bis(2-indolyl)methanes. The proposed cascade process comprises the reorganization of multiple bonds with controlled regioselectivity and high atom economy and can be performed on a gram-scale. Furthermore, a metal-free C-H propargylation is observed. The diverse application of this method is also demonstrated.

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confidence: 99%

Manganese(I)‐Catalyzed C−H (2‐Indolyl)methylation: Expedient Access to Diheteroarylmethanes

Cembellín

Greßies

et al. 2018

Angew Chem Int Ed

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“…[9] Mit dieser relativ einfachen ¾nderung der Reaktionsbedingungen gelang es Pappo und Mitarbeitern, para-Xylol mit fast quantitativen Ausbeuten bei vollständiger Umsetzung in para-Tolualdehyd umzuwandeln (Schema 1b). In diesem Zusammenhang sollten Pappo und Mitarbeiter durch die kürzlichen Erfolge der Arbeitsgruppe von Stahl ermutigt werden, [10] die ein ähnliches Katalysatorsystem zur aeroben Oxidation von heterocyclischen Alkanen zu den entsprechenden Ketonen einsetzen, das Verbesserungen der Stufen-und Atomeffizienz in der Herstellung pharmazeutisch bedeutsamer heterocyclischer Zielmoleküle bietet. Entscheidende mechanistische Erkenntnisse erbrachten sorgfältige Titrationen von Hexafluorisopropanol (HFIP) und des Aldehydprodukts,d ie einen wasserstoffbrückengebundenen 1:1-Komplex bilden.…”

Section: Methodsunclassified

Aerobe Oxidationen im Griff: chemoselektive Synthese von Benzaldehyden aus Methylarenen

Lumb¹

2017

Angewandte Chemie

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Aerobe Oxidationen ·Aldehyde ·Chemoselektivität· Fluorierte Lçsungsmittel ·Methylarene ImJahr 2014 übertraf die weltweite Nachfrage nach gereinigter Te rephthalsäure (purified terephthalic acid, PTA) 50 Millionen Tonnen. PTAg ehçrt somit zu den volumenstärksten chemischen Rohstoffen, insbesondere fürd ie Produktion von Polyester fürK leidung und Kunststoffe (Schema 1a). [1] Hierbei hat man sich zu vergegenwärtigen, dass PTAa us para-Xylolen mit einer Rate von fast zwei Tonnen pro Sekunde hergestellt werden muss,sodass wenig Raum für Fehler oder Ineffizienzen besteht. In solchen Grçßenordnungen ist molekularer Sauerstoff (O 2 )e ines der wenigen brauchbaren Oxidationsmittel, da es praktisch kostenlos erhältlich ist und seine vollständige Reduktion zu Wasser (H 2 O) eine saubere Quelle fürc hemische Energie bereitstellt. O 2 reagiert dabei entweder durch Atomtransfer oder als Akzeptor von Diwasserstoff (H 2 ), und beide Reaktionsweisen laufen während der PTA-Herstellung ab und liefern alle 4 Sauerstoffatome des Produkts zusammen mit zwei ¾quivalenten H 2 O. Das Ergebnis ist ein Optimalfall, da die Funktionalitäta us einer erneuerbaren Quelle stammt und ein unbedenkliches Nebenprodukt erzeugt wird. Natürlich sind Oxidationsreaktionen nicht auf geringwertige,g roßtechnische Chemikalien beschränkt, und es ist realistisch, auch Feinchemikalien und Pharmazeutika als Produkte im industriellen Stoffstrom petrochemischer Rohstoffe in Betracht zu ziehen. Da Funktion auf molekularer Ebene eng mit der Anwesenheit von Heteroatomen verknüpft ist, erfordert die Synthese dieser komplexeren Verbindungen zahlreiche Oxidationsreaktionen, die mit einem hohen Maß an Kontrolle aufeinander abgestimmt werden müssen. [2]Die Delikatheit einer komplexen Molekülsynthese steht im Gegensatz zum Wesen der aeroben Oxidation:J eder, der mit Verbrennungen vertraut ist, kennt die gewaltige und manchmal willkürliche Energie,die in O 2 gespeichert ist. Die Synthese von Feinchemikalien erfordert tatsächlich eine feine Lenkung der Reaktivität. Dies kann die kontrollierte Oxidation einer einzelnen C-H-Bindung in der Gegenwart zahlreicher funktioneller Gruppen unterschiedlicher Polaritäten und Redoxpotentiale umfassen. Oxidationen in einem kom-plexeren Umfeld müssen zudem eine Überoxidation vermeiden, da CO 2 ein besonders inakzeptabler Endpunkt für eine Oxidation in den letzten Stufen einer Synthese ist. Diese Herausforderungen der Chemo-und Regioselektivitätz u bewältigen, ist ein langwährendes Ziel im Bereich der aeroben Katalyse, [3,4] wo Autoxidationen und Radikalkettenreaktionen bei industriell bedeutenden Reaktionen überwiegen. Dazu gehçrt die Synthese von PTAwie auch die wohlbekannte Oxidation von Cyclohexan zu Cyclohexanon, [5] bei denen Selektivitätsprobleme durch die natürliche Reaktivität des Substrats umgangen werden. Produkte einer Te iloxidation, und zwar Benzaldehyde oder Cyclohexanol, sind nur in Spurenmengen zu beobachten, was die stufenweise Zunahme Schema 1. Oxidation von para-Xylolen zu A) PTAu nd B) para-Tolualdehyd.

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“…Zum Beispiel wurden 1.23 g 3ab in 78 %A usbeute isoliert, was den präparativen Nutzen dieser Methode aufzeigt. [16] Um einen Einblick in den Reaktionsmechanismus zu erhalten, wurden mehrere Experimente durchgeführt (Details siehe SI): Bis-(1H-2-indolyl)methan kann in wertvolle Homoarcyriaflavin-Derivate umgewandelt werden, die in klinischen Studien am Menschen als Tu mortherapeutika evaluiert wurden.…”

Section: Angewandte Chemieunclassified

Mangan(I)‐katalysierte C‐H‐(2‐Indolyl)methylierung: ein einfacher Zugang zu Diheteroarylmethan‐Derivaten

Cembellín

Greßies

et al. 2018

Angewandte Chemie

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Eine neuartige Mn I -katalysierte (2-Indolyl)methylierung von Heteroarenen wird beschrieben. Diese Methode nutzt eine Aromatisierungskaskadenstrategie,u me ine (2-Indolyl)methyl-Gruppe im Produkt einzubauen, was zur einfachen Synthese von vorher schwer herzustellenden, wichtigen unsymmetrischen Diheteroarylmethan-Derivaten, insbesondere Bis(2-indolyl)methan-Derivaten, führt. Der vorgeschlagene Kaskadenprozessu mfasst die Reorganisation von mehreren Bindungen bei kontrollierter Regioselektivitätund hoher Atomçkonomie und kann im Gramm-Maßstab durchgeführt werden. Außerdem wird eine metallfreie C-H-Propargylierung beobachtet. Die vielfältige Anwendung dieser Methode wird ebenfalls demonstriert. Schema 1. Mn I -katalysierte C-H-(2-Indolyl)methylierung.

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Co/NHPI-mediated aerobic oxygenation of benzylic C–H bonds in pharmaceutically relevant molecules

Abstract: A new method for Co/NHPI-catalyzed aerobic C–H oxygenation shows excellent tolerance of electronically diverse heterocycles.

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Manganese(I)‐Catalyzed C−H (2‐Indolyl)methylation: Expedient Access to Diheteroarylmethanes

Manganese(I)‐Catalyzed C−H (2‐Indolyl)methylation: Expedient Access to Diheteroarylmethanes

Aerobe Oxidationen im Griff: chemoselektive Synthese von Benzaldehyden aus Methylarenen

Mangan(I)‐katalysierte C‐H‐(2‐Indolyl)methylierung: ein einfacher Zugang zu Diheteroarylmethan‐Derivaten

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