Colocalization of A_2abut not A₁adenosine receptors with GABA-ergic neurons in cardiopulmonary chemoreflex network in the caudal nucleus of the solitary tract

Abstract

Adenosine operating in the nucleus of the solitary tract (NTS) may inhibit or facilitate neurotransmitter release from nerve terminals and directly inhibit or facilitate central neurons via A1 and A2a pre‐ and postsynaptic receptors, respectively. However, adenosine A2a receptors, may also activate GABA‐ergic neurons/terminals which in turn inhibit glutamatergic transmission in the NTS network. Our previous studies showed that adenosine operating via both A1 (inhibitor) and A2a (activator) receptors powerfully inhibits the cardiopulmonary chemoreflex (CCR) at the level of the caudal NTS. A1 receptors most likely inhibit glutamate release in the CCR network, whereas A2a receptors facilitate NTS GABA‐ergic mechanisms which in turn inhibit CCR glutamatergic transmission. Therefore, we hypothesized that A2a receptors are located on NTS GABA‐ergic neurons/terminals whereas A1 receptors may be located on NTS glutamatergic neurons/terminals. We investigated this hypothesis using double immunofluorescent staining for A2a or A1 adenosine receptors and GABA synthesizing enzyme, GAD67, in 30 μm thick, floating, medullary rat sections. We found that A2a adenosine receptors are localized within the GABA‐ergic cells in the caudal NTS, whereas A1 adenosine receptors are absent from these neurons. Instead, A1 receptors were located on non‐GABA‐ergic (likely glutamatergic) neurons/terminals in the caudal NTS. These data support our functional findings and the hypothesis that adenosine A2a, but not A1 receptors are located on GABA‐ergic neurons.

Lateral septum adenosine A2A receptors control stress-induced depressive-like behaviors via signaling to the hypothalamus and habenula

“…LS-A2AR + neurons were essentially GABAergic neurons and the pharmacological activation of A2AR increased their firing frequency. This coincides with the ability of A2AR to bolster the activity of defined populations of GABAergic neurons in other brain structures such as in the hippocampus (35), central amygdala (36), prefrontal cortex (37), globus pallidus (38), tuberomammillary nucleus (39) or in the nucleus of the solitary tract (40). The activation of LS-A2AR + GABAergic neurons lead to a suppression of the activity of surrounding LS cells, as concluded by a decreased c-Fosimmunoreactivity.…”

Lateral septum adenosine A2A receptors control stress-induced depressive-like behaviors via signaling to the hypothalamus and habenula

“…LS-A 2A R + neurons were essentially GABAergic neurons and the pharmacological activation of A 2A R increased their firing frequency. This coincides with the ability of A 2A R to bolster the activity of defined populations of GABAergic neurons in other brain structures such as in the hippocampus 36 , central amygdala 37 , prefrontal cortex 38 , globus pallidus 39 , tuberomammillary nucleus 40 or in the nucleus of the solitary tract 41 . The activation of LS-A 2A R + GABAergic neurons lead to a suppression of the activity of surrounding LS cells, as concluded by a decreased c-Fos-immunoreactivity.…”

Perfil cardiorrespiratório e características eletrofisiológicas de neurônios do núcleo do trato solitário de camundongos knockout para receptores A2A da adenosina submetidos à hipóxia mantida

“…Em situações de desafio hipóxico, os quimiorreceptores periféricos localizados nos corpúsculos carotídeos são ativados e desencadeiam respostas autonômicas e respiratórias, como uma intensa resposta de bradicardia (mediada pela excitação do componente parassimpático), uma resposta pressora de aumento da pressão arterial (mediada pela excitação do componente simpático), e um aumento da atividade respiratória (taquipnéia), com o objetivo de restaurar a pressão parcial de oxigênio no sangue arterial (Machado, 2001;Barros et al, 2002) (Chen et al, 1990;Sakata et al, 2005;Sehba et al, 2010;Meriño et al, 2020). Além disso, os camundongos A2A controle cardiovascular e com vias autonômicas reflexas Phillis et al, 1997;Thomas et al, 2000;Scislo et al, 2001;Scislo & O'Leary, 2005Minic et al, 2015Minic et al, , 2018. Microinjeções do agonista seletivo para os receptores A2A…”

“…Gourine e colaboradores (2002) observaram, utilizando um sensor 'mark-1' baseado em enzimas sensíveis à adenosina, que a exposição à hipóxia aguda induzida pela ventilação do animal com 100% de nitrogênio por 60 segundos promoveu um rápido e significativo aumento dos níveis de adenosina no NTS de ratos anestesiados. Além disso, no contexto do NTS, além dos receptores A2A, já foi descrita a expressão de outro subtipo de receptor para adenosina, os receptores do subtipo A1 (Scislo et al, 2001;Minic et al, 2018;Tian et al, 2020). Uma vez que adenosina possui maior afinidade pelos receptores do subtipo A1, seguidos pelos receptores A2A (Fredholm et al, 2001;Borea et al, 2018), sugerimos que em normóxia, com níveis relativamente baixos de adenosina no meio extracelular, a adenosina disponível se liga preferencialmente em seus receptores A1, predominando os efeitos celulares desencadeados pela ativação desse subtipo de receptor.…”

“…No NTS de ratos anestesiados a microinjeção de agonista seletivo dos receptores A2A promoveu respostas autonômicas de redução da pressão arterial e frequência cardíaca, e inibição da atividade do nervo simpático renal Phillis et al, 1997;Scislo et al, 2001). Vários estudos sugerem que a adenosina ao ativar os receptores A2A presentes no NTS desempenha uma importante função neuromoduladora no controle cardiovascular (Thomas et al, 2000;Scislo & O'Leary, 2005Minic et al, 2015Minic et al, , 2018. Vale também ressaltar que foi demonstrado por meio de autorradiografia que o NTS contém a maior densidade de transportadores de adenosina no SNC, sugerindo fortemente um papel fisiológico dos mecanismos purinérgicos nas vias neurais do NTS (Bisserbe et al, 1985).…”