Complete Substitutional Analysis of a Sunflower Trypsin Inhibitor with Different Serine Proteases

Hilpert, Kai; Hansen, Gerd; Wessner, Helga; Volkmer, Rudolf; Höhne, Wolfgang

doi:10.1093/jb/mvi140

Cited by 29 publications

(24 citation statements)

References 23 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…7 An assessment of the positional specificity of SFTI-1, via substitutional analyses, showed novel activities against a range of proteases. 22 Similarly, a combinatorial chemistry approach was used to produce specific inhibitors of chymotrypsin and human elastase. 23 SFTI-1 has also been used as a stable peptide scaffold for the design of KLK-4 inhibitors as potential treatments for prostate cancer.…”

mentioning

confidence: 99%

Sunflower trypsin inhibitor‐1, proteolytic studies on a trypsin inhibitor peptide and its analogs

et al. 2010

View full text Add to dashboard Cite

Sunflower trypsin inhibitor-1 (SFTI-1) is a 14 amino acid cyclic peptide from sunflower seeds, which possesses exceptionally potent trypsin-inhibitory activity, and has promise as a stable peptide-based drug template. Within its compact structure, SFTI-1 combines a head-to-tail cyclized backbone and a disulfide bond. In this study, we synthesized a range of acyclic and disulfide-deficient analogs of SFTI-1 to investigate enzyme-assisted cyclization of the peptide backbone and proteolytic degradation that occurs as a result of incubation with trypsin. Electrospray and matrix-assisted laser desorption ionization mass spectrometry allowed the characterization of a range of novel degradation products and elucidation of the time-course for cyclization and/or proteolysis. Trypsin displayed the ability to resynthesize the scissile bond(s) and hence cyclize two of the linear permutants, whereas irreversible degradation was observed for another two permutants. An interesting ring contraction mediated by trypsin was observed, supporting a role for protease catalyzed splicing as a way of increasing the combinatorial diversity of cyclic peptides in nature. Disulfide-deficient mutants were degraded within minutes, emphasizing the critical role of the cysteine bridge in maintaining proteolytic stability of SFTI-1. Overall, the study provides additional support for the proposal that naturally occurring cyclic peptides like SFTI-1 are biosynthesized by proteolytic enzymes effectively catalyzing the reverse of their normal reaction to make, rather than break peptide bonds.

show abstract

mentioning

confidence: 99%

Sunflower trypsin inhibitor‐1, proteolytic studies on a trypsin inhibitor peptide and its analogs

et al. 2010

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Strong hydrogen bonds contributing to the peptide conformation were observed for the amino acids Gly-1, Arg-2, Thr-4, Ile-10, and Phe-12 and Arg-2, Thr-4, Ile-10 and Phe-12 in unbound cyclic and acyclic SFTI-1, respectively [13]. However, since the side chains of Arg-2, Ile-7, Ile-10, Phe-12, and Pro-13 are more or less exposed to the solvent, it can be expected that they can be exchanged with many other amino acid side chains [14].…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Sunflower Trypsin Inhibitor 1 Derivatives as Molecular Scaffolds for the Development of Novel Peptidic Radiopharmaceuticals

et al. 2009

View full text Add to dashboard Cite

SFTI derivatives are small stable molecules readily accessible by solid-phase synthesis. The trypsin inhibition was not influenced by the cyclization, and addition of a chelator had no significant influence. The exceptional rigidity and stability allow the use of SFTI derivatives as scaffolds for the introduction of tumor-specific peptide motifs which could be used to increase cell-binding affinities and thus their use as diagnostic and/or therapeutic tools.

show abstract

“…Например, на основе SFTI 1 и его аналогов были получены селективные аффинные сорбенты для выделения протеолитических ферментов из различных биопрепаратов (панкреатина, яда змей и других) [118]. В то же время множественный параллельный синтез пептидов в микромасштабе позволил получить библиотеку аналогов ациклического SFTI 1, связанных с бумажной подложкой и использованных для исследования позиционной специфичности трипсина, эластазы и протеиназы К [119].…”

Section: химический синтезunclassified

Prospects for the design of new therapeutically significant protease inhibitors based on knottins and sunflower seed trypsin inhibitor (SFTI 1)

et al. 2016

View full text Add to dashboard Cite

1Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича, 119121, Москва, ул. Погодинская, д. 10, стр. 8; тел.: 8(499)246-33-75, 8(926) 384-04-99; эл. почта: sofa_kuznetsova@mail.ru 2 Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 5.Кноттины из семян растений, в основном семейства тыквенных, и ингибитор трипсина из семян подсолнечника (SFTI 1) являются самыми низкомолекулярными каноническими пептидными ингибиторами сериновых протеаз. Высокая эффективность ингибирования ряда сериновых протеаз, жесткость структуры при возможности ограниченных вариций аминокислотной последовательности, высокая химическая стабильность, отсутствие токсических свойств, возможность получения химическим синтезом и продукции в системах гетерологической экспрессии делают указанные природные ингибиторы привлекательным шаблоном для дизайна новых соединений -регуляторов активностей терапевтически значимых сериновых протеаз, а разработку таких соединений -перспективным направлением исследований. В данном обзоре рассмотрены особенности структуры этих ингибиторов, их свойства, способы получения и дизайна новых аналогов. Приведены примеры успешного использования природных ингибиторов сериновых протеаз семейства кноттинов и SFTI 1 в качестве шаблонов для дизайна высокоспецифичных ингибиторов ряда протеаз.Ключевые слова: сериновые протеазы, ингибиторы, кноттины, дизайн пептидных ингибиторов протеаз DOI 10.18097/PBMC20166204353 * -адресат для переписки комплементарностью к субстрат-связывающим участкам активных центров ферментов за счёт пространственного соответствия и нековалентных взаимодействий между группами атомов ингибитора и фермента. Для ряда терапевтически значимых сериновых протеаз разработаны селективные или относительно селективные (действующие на группу ферментов со сходной специфичностью) ингибиторы, большинство которых представляет собой низкомолекулярные соединения, получаемые химическим синтезом [16,[21][22][23]. Однако, такие ингибиторы обладают выраженной токсичностью, могут приводить к возникновению печёночной и почечной недостаточности, проявляют и другие побочные эффекты. В частности, боцепревир и телапревир, ингибиторы протеазы вируса гепатита С (КФ 3.4.21.98), недавно зарегистрированные в качестве лекарственных препаратов, на стадии клинических испытаний вызывали серьёзные побочные эффекты, вплоть до смерти пациентов [23].В процессе поиска менее токсичных ингибиторов протеаз исследователи обращают внимание на природные пептидные ингибиторы, например, на циклические и квазициклические пептидные ингибиторы из семян растений. Эти ингибиторы состоят из остатков природных аминокислот, которые претерпевают превращения в естественных метаболических путях организма, не вызывают индукции ферментов метаболизма ксенобиотиков и не воздействуют на выделительные системы, что объясняет их меньшую токсичность, а также меньший риск возникновения побочных эффектов по сравнению с низкомолекулярными синтетическими соединениями. Среди дру...

show abstract

Complete Substitutional Analysis of a Sunflower Trypsin Inhibitor with Different Serine Proteases

Cited by 29 publications

References 23 publications

Sunflower trypsin inhibitor‐1, proteolytic studies on a trypsin inhibitor peptide and its analogs

Sunflower trypsin inhibitor‐1, proteolytic studies on a trypsin inhibitor peptide and its analogs

Sunflower Trypsin Inhibitor 1 Derivatives as Molecular Scaffolds for the Development of Novel Peptidic Radiopharmaceuticals

Prospects for the design of new therapeutically significant protease inhibitors based on knottins and sunflower seed trypsin inhibitor (SFTI 1)

Contact Info

Product

Resources

About