Coordinated genomic control of ciliogenesis and cell movement by RFX2

Abstract

The mechanisms linking systems-level programs of gene expression to discrete cell biological processes in vivo remain poorly understood. In this study, we have defined such a program for multi-ciliated epithelial cells (MCCs), a cell type critical for proper development and homeostasis of the airway, brain and reproductive tracts. Starting from genomic analysis of the cilia-associated transcription factor Rfx2, we used bioinformatics and in vivo cell biological approaches to gain insights into the molecular basis of cilia assembly and function. Moreover, we discovered a previously un-recognized role for an Rfx factor in cell movement, finding that Rfx2 cell-autonomously controls apical surface expansion in nascent MCCs. Thus, Rfx2 coordinates multiple, distinct gene expression programs in MCCs, regulating genes that control cell movement, ciliogenesis, and cilia function. As such, the work serves as a paradigm for understanding genomic control of cell biological processes that span from early cell morphogenetic events to terminally differentiated cellular functions.DOI: http://dx.doi.org/10.7554/eLife.01439.001

Multicilin drives centriole biogenesis via E2f proteins

“…Multicilin induces not only centriole assembly via the deuterosome-mediated pathway but also motile extension via its ability to up-regulate additional transcriptional regulators; namely, Foxj1 and the RFX transcription factors (Yu et al 2008;Stubbs et al 2012;Chung et al 2014). Since the former pathway is much more sensitive to inhibition by E2f4DCT and Gmnn than the latter, Multicilin could activate motile cilium formation by forming additional complexes other than the one with E2f proteins.…”

Contrôle transcriptionnel des gènes ciliaires

“…Chez le xénope, Rfx2 est également nécessaire à la mise en place de l'épithélium mucociliaire [16]. Il a été récemment démontré qu'il contrôle l'expression d'un grand nombre de gènes ciliaires [17]. La présence du domaine de dimérisation n'est pas systématiquement corrélée avec le contrôle des gènes ciliaires, puisqu'il a aussi été montré que le facteur Rfx7, qui ne possède pas ce domaine, est requis pour réguler la ciliogenèse dans le tube neural chez le xénope (Tableau I) [18].…”

“…La présence du domaine de dimérisation n'est pas systématiquement corrélée avec le contrôle des gènes ciliaires, puisqu'il a aussi été montré que le facteur Rfx7, qui ne possède pas ce domaine, est requis pour réguler la ciliogenèse dans le tube neural chez le xénope (Tableau I) [18]. De façon générale, les facteurs RFX régulent la ciliogenèse en contrôlant directement la transcription des gènes ciliaires et, notamment, de nombreux gènes codant pour des protéines essentielles à l'assemblage et à la fonction des cils [17,19]. Ainsi, ils contrôlent l'expression de la majorité des protéines de la zone de transition nécessaires à l'ancrage du corps basal à la membrane plasmique, étape clé pour l'initiation de la ciliogenèse [51] ( §).…”

“…De la même manière, une étude visant à trouver les cibles de RFX2 dans les cellules multiciliées de la peau de xénope a conduit à l'identification de deux nouveaux gènes ciliaires. Le premier, ttc29 (tetratricopeptide repeat domain 29), est nécessaire à la régulation de l'IFT et le second, ribc2 (RIB43A domain with coiled-coils 2), est essentiel à la motilité des cils, et son absence perturbe l'organisation microtubulaire de l'axonème [17]. Ces études ont aussi permis d'identifier des gènes dont l'importance chez l'homme a été démontrée par leur implication dans plusieurs ciliopathies.…”

BMP signalling controls the construction of vertebrate mucociliary epithelia

“…Finally, Notch activation was shown to induce supernumerary P63-positive cells, whereas Notch inhibition had the opposite effect, suggesting that P63-positive cells are counterparts to MCCs and ionocytes selected through lateral inhibition (Sirour et al, 2011). Following their commitment, MCCs, ionocytes and SSCs sequentially migrate to the outer layer, where they intercalate among goblet cells and resume differentiation (Chung et al, 2014;Cibois et al, 2014;Quigley et al, 2011;Stubbs et al, 2006), whereas the P63-positive cells remain in the inner layer. The role of P63-positive cells remains uncharacterised, although the mature inner layer of the amphibian embryonic epidermis has been proposed to constitute the source of the late larval and postmetamorphic skin (Yoshizato, 2007).…”