Crystallinity of hydroxyapatite drives myofibroblastic activation and calcification in aortic valves

Abstract

We implement a 3D in vitro platform with embedded hydroxyapatite (HA) nanoparticles to investigate the interaction between valve interstitial cells, valve endothelial cells, and a mineral-rich extracellular environment. HA nanoparticles were synthesized based on analysis of the mineral properties of calcific regions of diseased human aortic valves. Our findings indicate that crystallinity of HA drives activation and differentiation in interstitial and endothelial cells. We also show that a mineralized environment blocks endothelial protection against interstitial cell calcification. Our HA-containing hydrogel model provides a unique 3D platform to evaluate valve cell responses to a mineralized ECM. This study additionally lays the groundwork to capture the diversity of mineral properties in calcified valves, and link these properties to progression of the disease.

Extracellular histones are the ligands for the uptake of exosomes and hydroxyapatite‐nanoparticles by tumor cells via syndecan‐4

“…Given that hydroxyapatite-nanoparticles occur naturally in serum and extracellular space [44,45] and can associate with fetuin-A/histones in this medium, there is a high likelihood that cells that express SDC4 such as endothelial cells and smooth muscle cells actively uptake these particles from blood [46,47], based on the present data. It is established that one of the functional roles of fetuin-A is to inhibit ectopic calcification [48].…”

Characterization of Matricellular Protein Expression Signatures in Mechanistically Diverse Mouse Models of Kidney Injury

“…the effector cells of late stage fibrosis 31 . Dmp1 has been studied in regulating nucleation of hydroxyapatite, which may have an effect on myofibroblast activity since hydroxyapatite drives myofibroblast activation 32,33 . Less is known regarding Tnn whose functions vary with cell type.…”

Calcium phosphate bions: towards a pathogenetic concept

“…При этом известно, что форма наночастиц гидроксиапатита является одним из основных факторов, определяющих их токсичность; в частности, наночастицы игольчатой формы значительно токсичнее сферических [70][71][72], причем данная зависимость также характерна и для других типов наночастиц, не являясь специфичной для гидроксиапатита или форм фосфата кальция в целом [73]. Токсичность кристаллов гидроксиапатита определяется в том числе другими физико-химическими параметрами, такими как размерность [69,70,74], степень кристалличности [75], площадь поверхности [76], соотношение продольного и поперечного диаметров [76], а также наличие или отсутствие белковой оболочки [59]. Интересно, что значение для цитотоксичности КФБ имеют даже на первый взгляд незначительные различия их формы; так, игольчатые КФБ токсичнее палочковидных [76].…”

“…К примеру, окруженные белковой оболочкой сферические наночастицы гидроксиапатита (КФБ) менее 300 нм в диаметре не вызывали выброса активных форм кислорода или выделения провоспалительного цитокина интерлейкина-1β в экспериментах на линии макрофагов человека THP-1 [69] в сравнении с микроразмерными (более 1 мкм) частицами, в то время как сферические наночастицы гидроксиапатита без белковой оболочки диаметром около 100 нм, напротив, стимулировали выделение интерлейкина-1β первичными полученными из костного мозга дендритными клетками мыши в сравнении с аналогичными частицами диаметром 20 и 100 мкм [70]. Частицы гидроксиапатита с меньшей степенью кристалличности были более токсичными для первичных клапанных интерстициальных и эндотелиальных клеток свиньи, чем более кристаллизированные частицы [75], однако для первичных аортальных гладкомышечных клеток человека состоящие из аморфного фосфата кальция частицы были нетоксичны, в отличие от кристаллов гидроксиапатита [84]. Кроме того, эксперименты на иммортализованных макрофагах крысы продемонстрировали, что именно кристаллические, но не аморфные КФБ способны вызывать опосредованное сигнальным путем Толл-подобных рецепторов выделение интерлейкина-1β и фактора некроза опухоли [85].…”